《Current Genetic Medicine Reports》：Charcot-Marie-Tooth 4B3 Phenotype Expansion and Confounding Factors
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本刊推荐：针对遗传性与获得性神经病变鉴别难题，本研究通过全外显子测序技术，在疑似神经干燥综合征（neuro-Sj?gren）患者中发现新型SBF1基因复合杂合变异，确诊为CMT4B3（Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4B3），揭示妊娠等生理事件可加速疾病进展，为复杂神经病变的基因诊断与个体化管理提供关键依据。
在神经遗传病诊疗领域，遗传性运动感觉神经病变（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）与自身免疫性神经病变的临床表现常高度重叠，犹如迷雾中的双生花，给临床诊断带来巨大挑战。其中，CMT4B3作为由SBF1（SET binding factor 1）基因缺陷引起的罕见常染色体隐性遗传神经病变，其表型谱系至今仍在不断拓展。近期《Current Genetic Medicine Reports》发表的一例突破性病例，通过长达八年的随访与多学科协作，揭示了CMT4B3与自身免疫抗体共存的复杂临床图景，为遗传性神经病变的精准鉴别提供了新范式。
该研究聚焦一名46岁女性患者，其童年期即出现运动协调性下降、书写困难等轻微症状，但直至妊娠后出现平衡功能急剧恶化才引发系统诊疗。患者表现为进行性感觉运动性多神经病变（sensorimotor polyneuropathy）、小脑性共济失调（cerebellar ataxia）、脊柱侧弯与高足弓（pes cavus）等典型神经骨骼特征，同时伴有眼动异常和颅神经受累。尤为特殊的是，患者血清中检测到高滴度抗核抗体（ANA 1:1280）及抗SSA/Ro抗体（>240 U/ml），一度导向神经干燥综合征（neuro-Sj?gren syndrome）的诊断。然而，免疫抑制剂（利妥昔单抗）治疗虽短暂改善主观症状，客观神经功能仍持续恶化，最终通过临床外显子测序发现SBF1基因的两个新型杂合变异：c.1783C>T（p.Arg595*）无义变异与c.3571C>T（p.Arg1191Cys）错义变异，确诊为CMT4B3。
研究团队在诊断过程中整合了神经生理学、影像学、组织病理学与基因检测四大技术支柱：神经传导研究（nerve conduction studies）显示以轴索损害为主、伴轻度脱髓鞘特征的混合性神经病变；脑磁共振成像（MRI）发现小脑脑沟进行性增宽；腓肠神经活检（sural nerve biopsy）提示有髓纤维广泛丢失；而基于全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）的基因panel分析则最终锁定致病变异。值得注意的是，错义变异位于肌管素样磷酸酶结构域（myotubularin-like phosphatase domain），经AlphaMissense（评分0.915）、REVEL（评分0.961）等算法预测为致病变异，无义变异则导致蛋白质C端结构域截断，符合美国医学遗传学学会（ACMG）的疑似致病标准。
临床特征与诊断历程
患者的核心症状呈进行性加重趋势：神经电生理检查显示下肢感觉神经动作电位（SNAPs）消失，复合肌肉动作电位（CMAPs）波幅普遍降低，针极肌电图提示远端肌肉慢性失神经改变。随访期间新出现双侧外展神经麻痹、面瘫、垂直凝视受限等颅神经病变体征，44岁时因严重步态共济失调需辅助行走。脑MRI动态监测发现小脑脑叶宽度持续增加（图1B-C），但未出现文献报道的“叉架征”（fork and bracket sign）。
免疫学异常与鉴别诊断
尽管自身抗体阳性且对免疫抑制治疗有主观反应，但患者缺乏口干眼燥等干燥综合征典型症状，唾液腺活检与脑脊液检查均无异常，不符合2016年ACR-EULAR诊断标准。研究强调，周围神经病变可早于干燥综合征确诊前12年出现，但本例的进行性轴索损害、骨骼畸形与家族史缺失更支持遗传性病因。
基因型-表型关联分析
通过对比全球已报道的10例CMT4B3病例（表1），本研究首次提出复合杂合变异与纯合变异的表型差异：纯合变异者多伴发小头畸形、智力障碍等神经发育异常，而复合杂合者以相对温和的周围神经病变为主。本病例中错义变异（p.Arg1191Cys）可能通过影响SBF1的磷酸酶活性，导致髓鞘重塑与轴突运输障碍，但其与无义变异（p.Arg595*）的协同效应仍需功能验证。
妊娠与疾病进展
患者产后神经功能急剧恶化，呼应了既往研究显示生理事件可加速CMT病程的现象。学者推测激素波动可能通过影响线粒体功能或免疫调节间接加重神经病变，但具体机制尚待阐明。
结论与展望
本研究通过多维度数据整合，证实SBF1相关CMT4B3可模拟自身免疫性神经病变，强调在抗体阳性患者中仍需警惕遗传性病因。基因检测技术的普及有望缩短此类疾病的诊断延迟，而针对SBF1蛋白在PI3P（磷脂酰肌醇-3-磷酸）信号通路作用的深入探索，将为开发靶向治疗提供新方向。未来需扩大病例队列以明确基因型-表型关联，并关注生理应激对遗传性神经病变自然史的影响。
