综述：结直肠癌中衰老相关和免疫相关的9p21.3位点基因：表观遗传结构、分子景观和治疗可能性

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Senescence-associated and immune-related 9p21.3 locus genes in colorectal cancer: epigenetic architecture, molecular landscape and therapeutic possibilities

本综述系统阐述了结直肠癌(CRC)中9p21.3基因座的关键作用，聚焦其表观遗传调控机制（如CDKN2A/p16INK4a甲基化）如何整合细胞周期控制（CDK4/6-RB通路）、免疫调节（I型干扰素-cGAS-STING通路）和代谢重编程（MTAP-PRMT5轴），并提出基于分子分型（MSI-H/CIMP-H）的个性化治疗策略，包括去甲基化药物联合免疫检查点抑制剂或senolytic药物的"二次打击"疗法。

1 引言

结直肠癌(CRC)作为全球第三大高发癌症，其发生发展深受表观遗传失调的影响。9p21.3位点因其独特的基因组合成为研究焦点：该区域聚集了细胞周期调控基因(CDKN2A/CDKN2B)、免疫相关基因(I型干扰素簇)及代谢基因(MTAP/MLLT3)，通过DNA甲基化、染色质空间构象等机制共同调控肿瘤进展。

2 9p21.3基因在结直肠癌发病机制中的作用

2.1 CDKN2A和CDKN2B基因

p16^INK4a和p15^INK4b通过抑制CDK4/6维持RB蛋白去磷酸化状态，阻断细胞周期进程；p14^ARF则通过稳定p53诱导凋亡。在CRC中，CDKN2A启动子高甲基化发生率约30%，与肿瘤侵袭、转移及免疫抑制微环境（如PD-L1上调）密切相关。

2.2 I型干扰素基因

I型干扰素通过cGAS-STING通路激活JAK-STAT信号，增强抗肿瘤免疫。但在肿瘤晚期可能通过诱导PD-L1等免疫抑制分子产生双重效应。9p21.3缺失或表观沉默会导致"免疫冷"表型，影响免疫治疗疗效。

2.3 MTAP基因

MTAP缺失导致MTA积累，抑制PRMT5活性。此代谢漏洞可被PRMT5抑制剂靶向，但CRC中MTAP缺失率较低，更多与CDKN2A共缺失相关。

2.4 MLLT3基因

其编码蛋白AF9作为染色质阅读器，通过调控PCK2和FBP1影响糖异生。CRC中AF9表达下降与肿瘤复发风险增加相关。

2.5 FOCAD基因

该基因编码的focadhesin蛋白通过调控微管组装和G2/M期进程抑制肿瘤迁移，其缺失与结肠息肉发生相关。

3 9p21.3位点的表观遗传特征与癌症相关失调

3.1 基因表达的表观遗传控制

INK4/ARF与I型干扰素基因簇分属不同拓扑关联域(TAD)，受CTF结合位点边界隔离。在CRC中，CDKN2A高甲基化可破坏CTCF介导的染色质环结构，而长链非编码RNA ANRIL通过招募PRC1/PRC2复合物增强基因沉默。

3.2 靶向治疗策略

去甲基化药物（如阿扎胞苷）在临床试验中疗效有限，但与免疫检查点抑制剂联用可逆转免疫抑制微环境。EZH2抑制剂他泽司他可通过降低H3K27me3水平恢复CDKN2B表达，但需注意其可能增强PD-L1稳定性的副作用。

4 9p21.3位点基因在癌症衰老中的作用

4.1 衰老调控机制

p16^INK4a和p15^INK4b的持续表达诱导细胞衰老，而环形ANRIL异构体可通过隔离Polycomb蛋白反向激活CDKN2A/B。I型干扰素通过ATM-IRF3轴协同p53促进衰老相关表型(SASP)。

4.2 衰老靶向治疗策略

"一击再击"策略：先使用去甲基化药物诱导肿瘤细胞衰老（一击），再应用senolytic药物（如navitoclax）清除衰老细胞（再击）。临床前研究显示，此策略可增强放疗/免疫疗法疗效，但需警惕senolytic药物对SASP成分的差异化影响。

5 结论

9p21.3位点整合了细胞周期检查点、免疫应答和代谢调控网络，其甲基化状态与CRC分子分型（如MSI-H/CIMP-H）显著相关。基于位点状态的分层治疗策略：对于位点缺失型肿瘤可采用PRMT5抑制剂靶向代谢漏洞；对于甲基化沉默型则采用去甲基化药物联合免疫治疗；而低甲基化型可诱导衰老后联合senolytic清除。未来需通过前瞻性临床试验验证这些生物标志物指导的个性化治疗方案。