《Digital Discovery》：A simple compound prioritization method for drug discovery considering multi-target binding
编辑推荐：
本文提出一种创新的主动学习（Active Learning, AL）策略，用于多目标配体优化，特别针对计算成本高昂的多靶点结合亲和力预测。通过分离训练和采集过程，并改进期望提升（Expected Improvement, EI）采集函数，该方法在回顾性验证中显著提高了高效化合物的检索率，为同时优化效力和选择性提供了高效计算框架。
引言
主动学习（AL）策略在过去十年中在制药行业获得广泛关注，其核心思想是利用替代机器学习（ML）模型预测大量化合物的性质，仅对少量候选化合物进行昂贵的物理方法计算（如分子对接或自由能计算），从而显著降低计算成本。传统AL多专注于优化单一性质（如效力），但药物候选分子的实用性受多种性质影响，包括ADME（吸收、分布、代谢、排泄）属性、毒性和选择性。现有方法通常采用过滤策略排除不良ADME化合物，但难以灵活处理选择性和毒性等需要权衡的性质。
多目标优化可通过定义整体目标函数或帕累托优化实现。目标函数需用户定义各性质权重，而帕累托优化虽稳定但可能无法直接满足药物发现需求。当涉及多靶点结合时，每个靶点的亲和力计算均昂贵，且同时计算所有性质可能造成计算资源浪费。本研究引入一种分离采集策略，可高效分配计算预算，针对不同性质独立优化。
理论框架
本研究基于期望提升（EI）采集函数进行扩展。传统EI衡量目标函数f的整体提升，而改进后的EI(p)量化单个性质p对f的贡献。假设目标函数f为分段线性函数，对每个性质p在固定其他性质最大似然估计下，计算其期望提升。该方法将多维积分简化为多个一维积分，提升计算效率，同时允许非加性性质耦合（如PPAR系统中的最小效力原则）。
方法
验证数据来自DOCKSTRING数据集，包含26万分子对58个临床相关靶点的对接分数。设计两个优化任务：JAK2选择性抑制（最大化JAK2结合，最小化LCK结合）和PPAR多靶点抑制（同时结合PPARA、PPARD、PPARG）。目标函数整合对接分数和类药性（QED）惩罚项。
工作流以1000个随机配体初始，使用手性摩根指纹（半径4，长度1024位）进行特征化。采用高斯过程（GP）回归模型，每个周期采集300个分数。比较五种策略：联合训练与采集、分离训练与联合采集、完全分离训练与采集（包括贪婪和EI采集）。评估指标为top化合物召回率。
结果与讨论
分离训练策略显著提升模型预测性能，Spearman等级相关性提高1.5倍，主要因单独拟合对接分数比直接拟合复杂目标函数更易学习。分离采集策略进一步优化计算预算分配：JAK2任务中优先采集JAK2分数（因其对目标函数贡献线性），PPAR任务中偏向PPARG（因其平均结合较弱，提升空间大）。这种自适应分配避免了均匀采集的低效性。
关键改进在于将EI参考值f*锚定至化合物池（而非已采集数据），确保高潜力化合物不被漏选。对比显示，该策略在PPAR系统中尤其有效，避免了传统EI因性质耦合导致的采集停滞。
结论与展望
本研究提出的分离采集AL策略在多目标配体优化中表现优越，通过自适应预算分配和独立模型训练提高高效化合物发现效率。未来工作将整合多任务学习以降低计算成本，并应用于前瞻性药物发现项目，结合自由能计算和生成式设计进一步优化化学空间探索。该方法有望在早期发现阶段综合考虑多靶点平衡，提升候选药物成功率。
