基于机器学习的芳香植物促眠挥发物全景图谱：2300种分子的系统性筛选与机制解析

《Digital Discovery》：Mapping sleep-promoting volatiles in aromatic plants with machine learning: a comprehensive survey of 2300 molecules

本综述创新性地融合机器学习（ML）与大规模植物挥发物数据，系统性筛选了991种芳香植物中的2391种挥发物（VOCs），通过集成学习模型（AUC-ROC=0.994）高效预测其促眠潜能，并经动物实验验证4/5候选分子（如香芹酚、藏花醛）可通过上调GABAA受体亚基（α1/β2/γ2）显著延长非快速眼动（NREM）睡眠。研究首次绘制了芳香植物促眠挥发物的化学空间，为天然睡眠调节剂开发提供了数据驱动的创新范式。

　　

引言部分指出，全球约三分之一人口受睡眠问题困扰，而现有药物存在依赖性和认知损伤等风险。芳香植物在传统医学中常用于缓解压力与改善睡眠，但其关键生物活性挥发成分的作用机制尚不明确。本研究通过整合2391种植物挥发物数据与机器学习算法，系统评估其促眠潜力，为天然睡眠调节剂的精准发现提供新思路。

研究团队从970余篇文献（1965–2022年）中手工提取了991种芳香植物的挥发物信息，构建包含物种来源、含量及分子结构的标准化数据库。为训练机器学习模型，研究人员收集了244个促眠活性化合物（如GABA激动剂）和244个非活性化合物作为正负样本。分子骨架分析显示，活性化合物具有78种特征性骨架，其化学空间与阴性样本明显分离，且理化性质存在显著差异（如分子量、氢键受体数量等），表明基于结构的分类模型具有可行性。

在模型构建环节，研究比较了19种机器学习算法与分子表征组合的性能。结果显示，传统机器学习模型（如随机森林-RDKit描述符）在有限数据量下优于深度学习模型，其AUC-ROC达0.957。通过堆叠集成策略融合四种最优模型（RF-MACCS、RF-RDKit、XGBoost-MACCS、SVM-MACCS），最终模型在测试集上达到0.994的AUC-ROC值，假阳性率与假阴性率分别降至4.4%和3.2%。值得注意的是，基于预训练模型（CHEM-BERT、KANO）的少样本学习策略在本任务中表现不佳，凸显了针对小规模生物活性数据时集成学习的优势。

借助SHAP可解释性分析，研究揭示了影响促眠活性的关键分子特征：C–N键和五元环的存在对GABA活性预测呈负向贡献，而SlogP_VSA8描述符（表征12.0–13.5 ?²范围内的疏水表面积）较高时亦会降低促眠概率。交互作用分析进一步发现，N–H基团与多个芳香环共存时可能削弱挥发物的睡眠调节作用。

基于模型预测，研究从2391种挥发物中筛选出5种高评分化合物进行动物实验。通过脑电图（EEG）和肌电图（EMG）分析发现，香芹酚、藏花醛、香兰素和甲基丁香酚能显著减少小鼠清醒时间，延长总睡眠时长，且主要促进NREM睡眠。Western blot实验证实，这些化合物可特异性上调GABA_A受体亚基（α1/β2/γ2）表达，表明其通过增强GABA能信号通路发挥促眠作用。而芳樟醇虽被预测具活性，但实验未观测到显著效果，提示其作用可能受浓度或代谢途径调控。

研究进一步整合化合物预测评分与植物含量数据，评估了991种芳香植物的促眠潜力。系统发育分析显示，菊科（Asteraceae）、唇形科（Lamiaceae）和樟科（Lauraceae）植物富含高潜力促眠挥发物，其中水飞蓟、薰衣草（Lavandula angustifolia）、紫苏（Perilla frutescens）等物种因挥发物多样性及高含量成为重点候选。值得注意的是，在低评分科中亦存在如乌头（Aconitum carmichaelii）等特异高活性物种，提示植物次生代谢物的化学型变异需结合物种特异性分析。

实验方法方面，研究通过定制熏蒸装置实现挥发物可控暴露，采用NeuroKey-16系统记录小鼠EEG/EMG信号，并通过Western blot量化GABA_A受体蛋白表达。植物优先级评估则结合多样性评分（促眠挥发物数量）和含量加权评分，利用环形系统发育树可视化不同科属的挥发物分布特征。

结论部分强调，本研究首次通过数据驱动方法揭示了芳香植物促眠挥发物的化学基础，80%的预测分子（4/5）获实验验证，证实其通过GABA_A受体调控NREM睡眠。研究建立的机器学习框架可扩展至其他生物活性分子发现领域，但未来需关注挥发物协同效应、多靶点机制及临床安全性评估，以推动天然产物在功能食品与药物开发中的应用。