《Journal of Advanced Research》：Prebiotic augmented nanozyme-armored probiotics reprogramme the gut microenvironment for synchronous treatment of colitis and sepsis via antioxidant defense
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针对溃疡性结肠炎（UC）引发的肠道屏障破坏、菌群失调和活性氧（ROS）过表达，以及由此加重的脓毒症，本研究构建了一种多功能益生菌递送平台（LK@BCCR-FP）。该平台由负载硼酸壳聚糖修饰纳米酶（BCCR）核心和茯砖茶多糖（FBTP）益生元外壳的乳酸乳杆菌（LK）组成，能协同发挥ROS清除和菌群调控作用，实现UC与脓毒症的同步治疗。研究从抗炎组织修复和级联代谢调控角度揭示了其双重定位干预机制，为相关炎症性疾病的治疗提供了新策略。
当我们谈论现代社会的“文明病”时，炎症性肠病（IBD），特别是溃疡性结肠炎（UC），正日益成为一个沉重的健康负担。这种慢性、复发性肠道疾病不仅让患者饱受腹痛、腹泻、便血之苦，其漫长的病理过程还像一个被悄悄打开的“潘多拉魔盒”——肠道屏障的破坏使得有害细菌和内毒素得以“逃逸”进入血液循环，从而大幅增加了引发全身性感染，尤其是致命性脓毒症的风险。更棘手的是，现有的抗炎和免疫抑制药物虽能短期起效，却往往“治标不治本”，缺乏靶向性并伴有器官副作用，无法从根本上治愈UC。因此，开发一种温和而强效的策略，既能修复肠道损伤，又能逆转由此引发的更严重的肠外疾病，成为未来UC治疗领域亟待攻克的难题。
就在这样的背景下，一项发表于《Journal of Advanced Research》的研究带来了令人振奋的消息。西北大学食品科学与技术学院的孙瑞、王颖、范景开、王周利、岳田利、袁亚宏团队，巧妙地将食品科学、纳米技术与微生物学相结合，构建了一个名为“LK@BCCR-FP”的智能益生菌递送平台。这个平台的灵感竟来自于“原子弹”的设计理念：以益生菌（Lactobacillus kefiranofaciens， LK）作为“运载工具”，携带由铈（Ce）和钌（Ru）构成的双原子纳米酶“弹头”，再包裹上一层源自茯砖茶的天然益生元多糖（FBTP）作为“保护壳”，从而打造出一枚能够精准“轰炸”炎症微环境的“生物原子弹”。它旨在通过多层次的协同干预，同步治疗UC及其并发症脓毒症，为未来炎症性疾病的诊疗开辟了一条全新的道路。
为了验证这一创新平台的效能，研究人员综合运用了多种前沿技术方法。在材料构建与表征方面，他们通过水热合成法制备了铈钌双金属纳米酶（CR），并利用透射电子显微镜（TEM）、X射线光电子能谱（XPS）、X射线吸收精细结构（XAS）等技术对其形貌、元素分布和原子配位环境进行了精细表征。通过硼酸基点击化学反应和静电相互作用，成功将苯硼酸化壳聚糖（BACS）修饰的纳米酶（BCCR）与益生菌LK结合，并外包覆FBTP，构建了最终的LK@BCCR-FP。在生物学功能评估中，研究采用了CCK8法检测细胞毒性，共聚焦显微镜和流式细胞术分析细胞内ROS清除能力，并通过小鼠活体成像系统（IVIS）直观追踪了材料在肠道内的滞留、靶向与定植情况。在疾病模型研究方面，团队分别建立了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠UC模型和脂多糖（LPS）诱导的小鼠脓毒症模型，通过记录疾病活动指数（DAI）、结肠长度、组织病理学染色（H&E， PAS-AB）、免疫荧光、蛋白质印迹法（Western blot）等手段全面评估了治疗效果。此外，研究还结合了16S rRNA基因测序（分析肠道菌群）和非靶向代谢组学（UPLC-MS， 分析粪便和血清代谢物），从多组学层面深入揭示了LK@BCCR-FP重塑肠道稳态的作用机制。
研究结果
1. LK@BCCR-FP的成功构建与优异特性
研究人员成功设计并合成了这个三层结构的“装甲益生菌”。核心的CeRu双金属纳米酶（CR）具有海胆状的纳米球结构，其表面的钌（Ru）以单原子形式分散，这种结构暴露了更多的催化活性位点。CR展现出类似超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）的多种酶活性，能高效清除超氧阴离子（O2·–）、过氧化氢（H2O2）和羟基自由基（·OH）。通过硼酸基点击化学，CR被壳聚糖（BACS）修饰后（形成BCCR）牢固装载到益生菌LK表面，最外层再由带负电的FBTP包裹，形成最终的LK@BCCR-FP。这层FBTP“盔甲”至关重要：它显著增强了益生菌在模拟胃酸和消化酶环境下的存活率，其负电性使其能够靶向发炎结肠处带正电的黏液，实现炎症部位的优先聚集和长效滞留。体外细胞实验证实，LK@BCCR-FP能有效保护肠道上皮细胞（Hcoepic细胞）免受H2O2诱导的氧化损伤，并强力清除细胞内的ROS。
2. 增强的肠道靶向、滞留与益生菌定植
活体成像结果生动地展示了LK@BCCR-FP的“智能导航”能力。在正常小鼠体内，未经修饰的游离LK在口服48小时后便几乎从肠道中消失，而LK@BCCR和LK@BCCR-FP则能显著延长滞留时间至96小时以上。更为关键的是，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，口服6小时后，LK@BCCR-FP便能特异性富集在发炎的结肠区域，其荧光强度是正常结肠的两倍。免疫荧光切片进一步显示，LK@BCCR-FP能有效定植在发炎结肠的黏液层和固有层中。这种强大的靶向与定植能力，确保了治疗成分能够精准、持久地作用于病灶。
3. 对溃疡性结肠炎的卓越预防与治疗效果
在疾病模型中，LK@BCCR-FP展现了全方位的保护与治疗作用。在预防性实验中，提前给予LK@BCCR-FP可显著减轻DSS引起的小鼠体重下降、疾病活动指数升高和结肠缩短，改善组织病理损伤，并降低促炎细胞因子（IL-6， IL-1β， TNF-α）的表达，提升抗炎因子（IL-10， IL-22）水平和紧密连接蛋白（ZO-1）的表达。在治疗性实验中，其效果同样突出，不仅能修复结肠隐窝结构、增加杯状细胞数量、恢复黏液蛋白MUC2的表达，还能显著提升结肠组织的抗氧化酶（SOD， CAT， GSH-Px）活性，降低氧化损伤产物丙二醛（MDA）的水平。这些结果综合表明，LK@BCCR-FP能通过抗炎和抗氧化双重机制有效缓解结肠炎症状。
4. 通过调控Keap1/Nrf2和p53凋亡通路修复肠道屏障
深入的作用机制研究表明，LK@BCCR-FP的治疗效益与调控关键信号通路密切相关。它能够激活细胞的抗氧化防御核心开关——Keap1/Nrf2通路，促使转录因子Nrf2入核，启动下游抗氧化基因的表达，从而缓解氧化应激。同时，它还能抑制p53的激活，调节B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）家族蛋白的平衡（下调促凋亡蛋白BAX，上调抗凋亡蛋白BCL-2），并最终减少凋亡执行蛋白剪切的半胱天冬酶-3（C-caspase-3）的产生，有效抑制肠道上皮细胞的凋亡。随着细胞凋亡减少，肠道紧密连接蛋白（ZO-1， Occludin， Claudin-1）的表达得以恢复，破损的肠道黏膜屏障从而被修复。
5. 重塑肠道菌群稳态与代谢谱
肠道菌群分析显示，DSS处理导致菌群多样性下降，潜在致病菌（如Escherichia-Shigella， Turicibacter）丰度增加。而LK@BCCR-FP处理能显著恢复菌群的α多样性（Ace指数和Shannon指数），并富集有益菌，如与多糖代谢和短链脂肪酸产生相关的Muribaculaceae、Lactobacillus等。代谢组学分析进一步发现，LK@BCCR-FP能上调肠道中与核苷酸代谢和色氨酸代谢相关的代谢物，这些代谢途径的重塑有助于改善肠道内环境。更重要的是，它还能下调血清中与级联炎症相关的代谢物水平。
6. 缓解脓毒症引起的肠外器官损伤
基于“肠-轴”理论，修复肠道屏障、减少内毒素入血是控制脓毒症的关键。研究表明，在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中，预先口服LK@BCCR-FP不仅能降低血清中的炎症细胞因子水平，还能显著减轻脓毒症引起的肝、肾、脾等肠外器官的组织病理损伤。这证明了该平台通过“先安内后攘外”的策略，在治疗肠道原发病的同时，有效阻断了疾病向全身发展的恶性循环。
研究结论与意义
本研究成功构建了一种集益生元、纳米酶、益生菌三者优势于一体的多功能递送平台LK@BCCR-FP。它如同一个装备精良的“特洛伊木马”，能够顺利穿越消化道严苛环境，精准导航至肠道炎症区域，并长期驻留。在其内部，纳米酶持续催化清除ROS，为益生菌创造良好的生存微环境；益生菌则利用益生元增殖并调节菌群，其代谢产物进一步影响宿主代谢；外层的益生元不仅提供保护和靶向，自身也参与菌群调控。三者协同，实现了“清除氧化应激-调节菌群代谢-抑制细胞凋亡-修复肠道屏障-减轻全身炎症”的级联治疗效应。
这项研究的重大意义在于：首先，它提出了一种“同步治疗”的创新策略，巧妙地将肠道疾病（UC）与其严重并发症（脓毒症）的干预结合在一起，突破了传统疗法各自为战的局限。其次，它深度融合了食品源性成分（茯砖茶多糖）、活菌制剂（益生菌）和纳米材料（纳米酶），是“可食用纳米酶”和“生物-非生物杂合系统”在生物医学领域应用的典范，为开发新型生物制剂提供了全新思路。最后，研究从抗氧化、抗凋亡、菌群-代谢多组学等多个维度系统阐明了其作用机制，为深入理解炎症性疾病的复杂互作网络提供了宝贵数据。总之，LK@BCCR-FP代表了一种极具前景的UC及脓毒症治疗新策略，为未来通过膳食干预和精准生物疗法管理炎症相关疾病打开了广阔的大门。
