《Scientific Reports》：Pseudolaric acid B promotes lung cancer cells ferroptosis depending on JNK/ERK-mediated upregulation of survivin
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本研究针对肺癌治疗瓶颈，探索天然产物伪石榴酸B(PAB)的抗癌机制。团队发现PAB通过激活JNK/ERK信号通路上调Survivin表达，进而诱导肺癌细胞发生铁死亡(ferroptosis)，体内外实验证实该机制依赖脂质过氧化和Fe2+积累。该研究为PAB的临床应用提供了新靶点。
肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康。尽管目前手术、放疗和化疗等治疗手段不断进步，但肺癌患者的五年生存率仍然不容乐观。传统化疗药物容易引发耐药性，且对正常细胞具有较大毒性，因此开发新型高效低毒的抗肺癌药物成为当务之急。伪石榴酸B(Pseudolaric acid B, PAB)是从金钱松中提取的一种二萜类化合物，前期研究表明其具有显著的抗癌活性，但其在肺癌中的具体作用机制尚不明确，特别是在程序性细胞死亡方面的研究仍存在争议。
在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，研究人员深入探讨了PAB诱导肺癌细胞死亡的具体机制。研究团队发现，PAB能够选择性抑制肺癌细胞的活力，同时下调凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins, IAPs)的表达。通过转录组分析技术，研究人员意外地发现PAB主要诱导肺癌细胞发生铁死亡(ferroptosis)——一种新发现的铁依赖性程序性细胞死亡形式。
为了验证这一发现，研究团队进行了一系列实验。他们发现PAB处理确实能够显著增强肺癌细胞中的脂质过氧化水平和Fe2+含量，这两个指标是铁死亡的典型特征。更有趣的是，研究人员观察到PAB处理能够明显上调Survivin（一种重要的IAPs家族成员）的表达。当使用特异性抑制剂敲低Survivin表达时，PAB诱导的铁死亡现象被显著抑制，这表明Survivin在PAB介导的铁死亡过程中扮演着关键角色。
进一步机制研究表明，PAB能够显著增强JNK和ERK激酶的活性。当研究人员使用特异性抑制剂抑制JNK/ERK信号通路时，PAB介导的细胞毒性作用被逆转，同时Survivin的表达水平以及铁死亡相关蛋白的表达也恢复到正常水平。这一发现提示JNK/ERK信号通路在PAB诱导的铁死亡过程中起着上游调控作用。
在动物水平的研究中，研究人员建立了肺癌移植瘤模型，结果同样支持PAB通过上调Survivin表达来诱导铁死亡的结论。荷瘤小鼠经PAB治疗后，肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤组织中可观察到明显的铁死亡特征。
本研究采用的主要技术方法包括：细胞活力检测、蛋白质印迹分析、转录组测序、脂质过氧化检测、铁离子含量测定、激酶活性检测以及移植瘤模型实验。其中人肺癌细胞系和裸鼠移植瘤模型为实验提供了可靠的研究平台。
PAB选择性抑制肺癌细胞活力并下调IAPs表达
研究人员通过细胞活力实验发现，PAB能够剂量依赖性地抑制肺癌细胞的增殖，同时对正常细胞的毒性较小。进一步检测发现，PAB处理可显著降低多种IAPs家族蛋白的表达水平。
转录组分析揭示PAB诱导铁死亡
通过高通量转录组测序技术，研究人员对PAB处理后的肺癌细胞基因表达谱进行分析，结果显示铁死亡相关通路被显著激活，这为后续研究指明了方向。
PAB促进铁死亡相关指标变化
实验证实PAB处理可显著提高肺癌细胞中脂质过氧化产物和Fe2+的含量，这两个指标的变化是铁死亡的典型生物学特征。
Survivin在PAB诱导铁死亡中的关键作用
研究发现PAB处理可意外上调Survivin表达，而敲低Survivin表达则完全阻断了PAB诱导的铁死亡，表明Survivin在此过程中起着不可或缺的作用。
JNK/ERK信号通路的上游调控机制
机制研究表明，PAB通过激活JNK和ERK激酶，进而调控Survivin表达。抑制JNK/ERK通路可逆转PAB诱导的铁死亡现象，证实了该通路的关键调控地位。
体内实验验证PAB的抗肿瘤效果
移植瘤实验显示，PAB治疗可显著抑制肿瘤生长，肿瘤组织检测证实了铁死亡的发生，且这一过程依赖于Survivin的上调表达。
本研究首次揭示了PAB通过激活JNK/ERK信号通路上调Survivin表达，进而诱导肺癌细胞发生铁死亡的分子机制。这一发现不仅阐明了PAB抗肺癌作用的新机制，而且为临床开发基于铁死亡诱导的肺癌治疗策略提供了重要的理论依据。特别是发现Survivin这一传统上被认为抗凋亡的蛋白在铁死亡中的新功能，拓展了人们对程序性细胞死亡调控网络的认识。该研究为PAB的临床应用提供了新的视角，同时也为其他天然产物的抗癌机制研究提供了可借鉴的思路。
