《Scientific Reports》：The contribution of phenolic endocrine-disrupting chemicals to breast cancer risk: A comprehensive bioinformatics analysis
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本研究针对BPA、NP、OP等酚类内分泌干扰物与乳腺癌风险的关联机制，通过整合网络毒理学、机器学习与多组学验证，首次发现156个共同作用靶点，其中MAOA、MGLL等6个核心基因（AUC=0.80–0.94）通过GPCR/MAPK/JNK通路调控免疫细胞浸润，分子动力学模拟证实BPA与MGLL具有稳定结合能力，为乳腺癌早期诊断提供新靶点。
在工业化进程加速的今天，塑料制品、洗涤剂和化妆品中的酚类化合物已渗透至日常生活各个角落。双酚A（BPA）、壬基酚（NP）和辛基酚（OP）作为典型代表，不仅被证实具有雌激素样活性，更与近年来持续高发的乳腺癌发病率存在潜在关联。尽管流行病学调查多次提示此类环境污染物可能助推乳腺癌发展，但其具体分子机制始终如同雾里看花，缺乏系统性的生物学证据支撑。
为揭开这一谜团，研究团队在《Scientific Reports》发表论文，创新性地融合多学科技术展开探索。通过PubChem数据库获取化合物结构，联合CTD（Comparative Toxicogenomics Database）、SEA（Similarity Ensemble Approach）和Swiss Target Prediction平台预测生物学靶点；借助GeneCards与DisGeNET筛选疾病相关基因，利用DAVID数据库进行GO（Gene Ontology，基因本体论）与KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，京都基因与基因组百科全书）富集分析；采用LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回归和SVM（Support Vector Machine，支持向量机）算法挖掘核心靶点，并通过GEO（Gene Expression Omnibus）数据集GSE42568进行表达验证与ROC（Receiver Operating Characteristic，受试者工作特征）曲线评估；结合ssGSEA（single-sample Gene Set Enrichment Analysis，单样本基因集富集分析）解析免疫浸润特征，最后运用分子对接与分子动力学模拟验证结合稳定性。
靶点筛选与功能富集
通过交叉分析发现BPA、NP、OP共同作用于156个乳腺癌相关靶点。GO富集显示这些靶点显著富集于G蛋白偶联受体（GPCR）活性与膜微结构域等细胞功能，KEGG通路分析提示其集中于MAPK/JNK（Mitogen-Activated Protein Kinase/c-Jun N-terminal Kinase，丝裂原活化蛋白激酶）、鞘脂代谢及催乳素信号通路。
机器学习识别核心基因
LASSO与SVM模型筛选出MAOA（单胺氧化酶A）、MGLL（单酰甘油脂肪酶）、ADRA2A（肾上腺素能受体α2A）、RPN2（核糖体结合蛋白2）、GF1R（胰岛素样生长因子1受体）及CTSD（组织蛋白酶D）6个关键核靶点。ROC曲线证实其诊断效能优异（AUC 0.80–0.94），GSE42568数据集验证这些基因在乳腺癌组织中显著差异表达。
免疫微环境重塑机制
ssGSEA分析揭示核心靶点与肿瘤微环境中M0-M2巨噬细胞、CD4+T细胞等9类免疫细胞浸润水平密切相关。单基因GSEA进一步表明靶点基因通过Wnt/TGF-β/趋化因子网络调控免疫代谢重编程。
分子互作验证
分子对接显示BPA与MGLL结合自由能最低（-7.5 kcal/mol），动力学模拟证实其复合物依靠≥3个氢键维持稳定构象，提示MGLL可能是酚类污染物诱发乳腺癌的关键分子开关。
本研究首次提出酚类内分泌干扰物通过“多靶点-免疫微环境-代谢重编程”轴促进乳腺癌发生的假说。其中MAOA、MGLL等基因不仅可作为早期诊断标志物，更为干预化学污染物致瘤通路提供了新靶标。该研究整合计算生物学与实验验证策略，为环境致癌物的风险评估和肿瘤防治策略开发奠定了理论基础。
