《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：PSMA4 as a Druggable Target in Hidradenitis Suppurativa: Evidence From Mendelian Randomization and Single-Cell Transcriptomics
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本综述通过孟德尔随机化（MR）和单细胞转录组学分析，首次提出PSMA4和MAST3是化脓性汗腺炎（HS）的潜在治疗靶点。研究发现PSMA4在HS病变组织中显著上调，并通过CD4+T细胞介导的TNF通路促进炎症反应；MAST3则发挥保护作用。该研究为HS的靶向治疗提供了新思路，尤其为现有疗法疗效不佳的患者带来了希望。
1. 引言
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性炎症性皮肤病，以反复发作的深部结节、脓肿、瘘管和瘢痕形成为特征，严重影响患者生活质量。当前治疗手段有限，且常出现耐药现象，亟需发现新的治疗靶点。随着基因组学技术的发展，孟德尔随机化（MR）方法通过模拟随机对照试验（RCT）的设计，为药物靶点验证提供了新思路。本研究整合血液cis-表达数量性状位点（eQTL）和HS全基因组关联研究（GWAS）数据，通过MR分析和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，系统探索HS的潜在治疗靶点及其作用机制。
2. 方法与材料
2.1. 双样本MR分析
研究采用双样本MR方法，以血液中可成药基因的cis-eQTL数据为暴露，HS的GWAS数据为结局，评估基因表达与HS发病风险的因果关系。从eQTLGen联盟获取2525个可成药基因的cis-eQTL数据，HS数据来源于FinnGen数据库（病例数=1364，对照数=476,404）。通过逆方差加权（IVW）、加权中位数和MR-Egger方法进行MR分析，并进行异质性和多效性检验。
2.2. 共定位分析
对MR分析中显著的基因进行共定位分析，使用"coloc"包评估cis-eQTL与HS是否共享因果变异。后验概率（PPH4）≥0.8视为强共定位。
2.3. 转录组验证
利用GSE72702和GSE148027转录组数据集，验证PSMA4和MAST3在HS病变组织（LS）与非病变组织（NLS）中的表达差异。
2.4. 单细胞数据分析
使用GSE158955单细胞数据集，通过Seurat包进行质控、标准化、聚类和差异表达分析，识别PSMA4在特定细胞亚群中的表达分布。
2.5. 细胞通讯分析
基于PSMA4表达水平将CD4+T细胞分为高表达组和低表达组，通过CellChatDB数据库分析两组细胞在配体-受体互作和信号通路（如TNF通路）中的差异。
3. 结果
3.1. MR分析结果
共发现8个可成药基因与HS显著相关，其中PSMA4（IVW OR=1.912, p<0.001）和MAST3（IVW OR=0.557, p<0.001）关联最强。
3.2. 共定位分析
PSMA4（PPH4=0.975）和MAST3（PPH4=0.832）与HS共享因果变异，进一步支持其作为潜在药物靶点。
3.3. 转录组验证
PSMA4在HS病变组织中显著上调，MAST3显著下调，与MR结果一致。
3.4. 单细胞表达分析
PSMA4在CD4+T细胞中富集，且病变组织中表达显著升高（log2FC=1.178, p<0.001）。
3.5. 细胞通讯差异
PSMA4高表达的CD4+T细胞与角质形成细胞、单核细胞等互作增强，TNF通路显著激活，主要配体-受体对为TNF-TNFRSF1A/B。
4. 讨论
PSMA4作为20S蛋白酶体的核心亚基，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）调控蛋白降解，参与炎症和细胞应激反应。其高表达可能通过CD4+T细胞介导的TNF通路促进HS炎症进展。靶向PSMA4的蛋白酶体抑制剂（如马立佐米）已用于多发性骨髓瘤治疗，或可拓展至HS治疗。MAST3作为丝氨酸/苏氨酸激酶，可能通过NF-κB通路抑制炎症，但其激活剂研发尚处早期。本研究为HS的精准治疗提供了遗传学证据，但需进一步通过多族群研究、动物实验和RCT验证靶点安全性与有效性。
5. 结论
PSMA4和MAST3是HS的潜在治疗靶点，其发现为开发新型靶向药物奠定了基础，有望改善HS患者的治疗效果和生活质量。
