BevRam-GC01研究方案：贝伐珠单抗联合雷莫西尤单抗及紫杉醇治疗晚期胃癌的I期试验——探索VEGF-A/VEGFR2双通路阻断新策略

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：BevRam-GC01 study protocol: a phase I trial of bevacizumab plus ramucirumab and paclitaxel in advanced gastric cancer

本文推荐一项开创性I期临床研究（BevRam-GC01），旨在探索贝伐珠单抗生物类似药（BEV-BS）联合雷莫西尤单抗（RAM）和紫杉醇（PAC）在晚期胃癌（AGC）二线治疗中的安全性及概念验证（POC）。该研究首次提出基于抗体的VEGF-A/VEGFR2双通路阻断策略，通过抑制RAM引发的VEGF-A反弹效应，可能逆转肿瘤免疫抑制微环境（TME）并提升疗效。

研究背景

全球范围内，胃癌仍是癌症相关死亡的主要原因之一，晚期胃癌患者预后较差，中位总生存期（OS）约1年。尽管一线治疗取得进展，二线治疗方案仍显不足。RAINBOW试验证实，雷莫西尤单抗（RAM）联合紫杉醇（PAC）相比单药紫杉醇可改善无进展生存期（PFS）和OS，但疗效仍有提升空间。

值得注意的是，RAM给药后循环血管内皮生长因子A（VEGF-A）浓度显著升高，且高水平VEGF-A与不良预后相关。临床前研究显示，抗VEGF-A抗体与抗VEGFR2抗体（DC101）联用较单药更能抑制肿瘤生长，提示VEGF-A/VEGFR2双通路阻断可能成为有前景的治疗策略。

研究设计与方法

BevRam-GC01是一项前瞻性、开放标签、随机、单中心I期试验，旨在评估BEV-BS（5或10 mg/kg）联合RAM（8 mg/kg）和PAC（80 mg/m²）在晚期胃癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究分为安全性部分和扩展部分。安全性部分采用3+3设计评估耐受性；扩展部分将患者随机分至BEV-BS 5 mg/kg组、10 mg/kg组或对照组（PAC+RAM），以验证概念并确定最佳BEV-BS剂量。

主要终点包括安全性部分的剂量限制性毒性（DLT）发生率和扩展部分的不良事件（AE）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）和第8天游离VEGF-A抑制率。研究还计划通过多组学分析和免疫监测评估双抗体联用对血管生成、增殖和抗肿瘤免疫的协同效应。

关键发现与机制探讨

RAM治疗后VEGF-A升高可能通过结合VEGFR1或神经纤毛蛋白1（NRP-1）等替代受体，激活促肿瘤增殖和免疫抑制通路。临床前数据显示，抗VEGF-A抗体可中和过量VEGF-A，逆转RAM单药引发的干细胞特性相关基因上调和免疫抑制微环境。

研究意义与创新性

BevRam-GC01是首项评估VEGF-A/VEGFR2双通路抗体阻断策略的临床试验。若概念验证成功，该策略可能拓展至其他依赖抗血管生成治疗的实体瘤（如结直肠癌）。此外，研究通过生物标志物分析深入探索双阻断对肿瘤生物学行为的调控机制，为未来联合免疫治疗提供理论依据。

结论

BevRam-GC01试验有望确立一种新型抗血管生成治疗模式，并通过转化研究阐明双抗体联用在调节肿瘤微环境中的协同作用，为晚期胃癌二线治疗提供新方向。