编辑推荐：
本文深入探讨了抗生素使用时机（ICI治疗前30天vs.治疗期间）与抗菌谱（是否覆盖厌氧菌）对接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期黑色素瘤患者生存结局（总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]）及免疫相关不良事件（irAEs）风险的影响。研究挑战了既往观点，发现治疗期间的抗生素使用与改善的OS相关，特别是无厌氧菌覆盖的抗生素，提示临床实践中需精细权衡抗生素选择与时机。
1. 引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）在过去十年中彻底改变了癌症治疗格局，已成为晚期黑色素瘤患者的标准治疗。自2015年FDA批准以来，其在所有肿瘤类型中的一线使用增加了7倍以上。随着应用的普及，伴随用药对ICI疗效的影响日益受到关注。其中，抗生素因其可影响肠道菌群，进而调节肿瘤微环境中的免疫反应，成为研究焦点。然而，现有关于抗生素对ICI疗效及安全性的研究结果不一，尤其是在用药时机和抗菌谱方面。本研究旨在通过一项单中心回顾性队列研究，评估抗生素使用时机和抗菌谱对接受ICI治疗的晚期黑色素瘤患者生存结局及发生胃炎/结肠炎风险的影响。
2. 材料与方法
研究纳入了214名在威斯康星大学卡邦癌症中心接受ICI治疗的晚期、转移性或不可切除黑色素瘤患者。其中79名患者在开始ICI治疗前30天内或治疗期间曾使用抗生素，另外135名未使用抗生素的患者作为对照。抗生素根据其抗菌谱分为“覆盖厌氧菌”和“不覆盖厌氧菌”两组，使用时机分为“ICI治疗前30天内”和“ICI治疗期间”。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括抗生素抗菌谱对OS、PFS的影响以及免疫介导的胃炎/结肠炎发生率。统计分析采用Cox比例风险模型和Logistic回归模型，并对潜在的协变量（如黑色素瘤亚型、乳酸脱氢酶[LDH]水平、肝/脑转移、治疗方案等）进行了多变量调整。
3. 结果
在214名患者中，共有132个抗生素疗程。研究发现，在ICI治疗期间使用抗生素与OS改善显著相关（校正后风险比[HR]：0.57，95% CI [0.35–0.92]，p=0.023）。相比之下，在开始ICI治疗前30天内使用抗生素则显示出更差OS的趋势（HR 1.70 [0.99–2.90]，p=0.053）。
值得注意的是，使用不覆盖厌氧菌的抗生素与改善的PFS（HR 0.53， 95% CI [0.32–0.87]， p=0.013）和OS（HR： 0.47， 95% CI [0.24–0.92]， p=0.026）显著相关。此外，在ICI治疗期间使用抗生素，尤其是不覆盖厌氧菌的抗生素，与发生胃炎/结肠炎的风险增加存在趋势，但未达到统计学显著性（OR 2.08， 95% CI [0.43–5.46]， p=0.069）。
4. 讨论
黑色素瘤是免疫原性最强的恶性肿瘤之一。尽管具体机制尚未完全阐明，但有大量证据证实了肠道微生物组与免疫反应调节之间的关系。本研究37%的抗生素暴露率高于既往报道（约22%），这可能与研究机构接收的复杂性病例及预防性用药实践有关。本研究发现治疗期间使用抗生素与改善的OS相关，与许多先前研究的结论不同。这可能是由于本研究中患者使用的抗生素多为治疗感染（而非预防），且多为抗菌谱较窄、不覆盖厌氧菌的药物。这类药物可能在控制感染、减轻全身性炎症的同时，部分保留了对ICI疗效有益的厌氧菌，从而营造了仍能支持有效ICI活性的整体免疫环境。这与先前一些认为所有抗生素均会损害ICI疗效的观点形成了对比。
关于抗生素对免疫相关不良事件（irAEs）的影响，文献数据也存在矛盾。本研究发现在ICI治疗期间使用抗生素与胃炎/结肠炎风险增加相关，与部分研究结果一致，但因样本量有限未达显著水平。
本研究存在局限性，包括其为单中心回顾性研究，可能无法完全代表其他医疗机构的实践；抗生素使用情况可能因院外处方而被误判；未能完全控制所有混杂因素（如体能状态、共病负担、感染严重程度等）。
5. 结论
研究发现，在ICI治疗期间使用抗生素与改善的总生存期相关。更重要的是，在ICI治疗前或治疗期间使用不覆盖厌氧菌的抗生素与改善的生存结局相关。这些结果提示，抗生素的使用时机和抗菌谱可能是影响ICI治疗晚期黑色素瘤患者结局的重要因素。尽管需要更充分的证据来改变临床实践，但医疗保健提供者在为晚期黑色素瘤患者制定治疗决策时，应实施优秀的抗菌药物管理策略，并仔细考虑抗生素的使用时机和抗菌谱。未来的研究需要采用前瞻性、多中心设计，并结合微生物组分析，以更精确地阐明肠道菌群、抗生素、肿瘤类型与ICI治疗之间的复杂关系。
