《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Revitalizing GIP: Therapeutic Potential in Metabolic and Neurodegenerative Disorders
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本综述系统阐述了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）从被忽视到重获关注的科研历程。文章重点剖析了GIP在胰腺、脂肪组织、中枢神经系统等多器官的多元化生理功能，及其在2型糖尿病（T2DM）和肥胖中的病理生理变化。特别强调了GIP与GLP-1的协同效应（以双重受体激动剂Tirzepatide为代表）在改善血糖控制、减轻体重及胰岛素抵抗方面的卓越疗效，并前瞻性地探讨了GIP在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中的神经保护潜力，为多靶点疗法开发提供了新视角。
GIP研究的复兴
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）曾是肠促胰岛素家族中被忽视的一员，如今正经历一场研究复兴。历史上，其治疗开发因在2型糖尿病（T2DM）中看似减弱的促胰岛素作用、高血糖期间矛盾性地刺激胰高血糖素分泌，以及啮齿类与人类生理学之间的转化鸿沟而受阻。本综述重点介绍了由对其多效性作用的更深入理解所驱动的、对GIP重新燃起的兴趣。
GIP的生理功能
GIP在胰腺中的作用及其对胰岛素/胰高血糖素分泌的影响
在胰腺β细胞中，GIP以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌。而在胰腺α细胞中，GIP同样以葡萄糖依赖的方式调节胰高血糖素分泌。新兴证据表明，这种胰高血糖素释放可能随后通过胰岛内α-β细胞通讯增强胰岛素分泌，揭示了GIP在葡萄糖稳态中比先前认识的更为复杂的作用。
GIP在摄食中枢的作用
在中枢神经系统中，GIP参与调节认知、食欲和呕吐。GIP在阿尔茨海默病和帕金森病等退行性疾病的病理变化中发挥神经保护作用。GIP受体（GIPR）分布在下丘脑的多个区域，直接激活这些受体已被证明可以减少动物的食物摄入。值得注意的是，GIP在调节食物摄入方面的作用在动物和人类研究中存在矛盾，这种种间差异可能需要进一步研究来调和。此外，GIP通过作用于脑干特定神经元，可减轻GLP-1受体激动剂引起的呕吐行为，这部分解释了为何双重GIP和GLP-1受体激动剂Tirzepatide能比单用GLP-1受体激动剂减少恶心、呕吐等胃肠道副作用。
GIP对白色脂肪组织和异位脂肪沉积的作用
GIP参与调节脂肪代谢。在瘦削和健康的个体中，GIP增加脂肪组织血流，促进白色脂肪组织对甘油三酯的吸收，并促进游离脂肪酸（FFAs）和葡萄糖的摄取，增加甘油三酯在脂肪组织中的储存。动物实验表明，GIP通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，促进甘油三酯在脂肪组织中的吸收和储存，同时降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平，从而减少异位脂肪沉积。
GIP对胃肠道的作用
与GLP-1不同，生理剂量的GIP对胃排空没有显著影响。此外，GIP已被证明能增强肠上皮细胞的葡萄糖吸收，并减少Na、K和HCO3-的吸收。目前关于GIP胃肠道效应的研究仍然有限。
GIP在骨重塑中的调节作用
GIPR在骨组织中表达并参与调节骨重塑。在健康个体中，GIP抑制骨吸收，在高血糖状态下效果更明显。GIPR基因敲除小鼠显示破骨细胞增加、骨吸收增加、骨量减少和骨强度减弱。体外研究证实GIP直接作用于成骨细胞以改善胶原成熟。总之，当前研究表明GIP在人体内抑制骨吸收，在小鼠中则既促进骨形成又抑制骨吸收。
GIP对心血管系统的影响
GIP对心血管系统的影响尚不清楚。GIPR在心室中表达。在分离的小鼠心脏中激活GIPR可以增加心肌细胞中的脂肪酸氧化并减少心肌甘油三酯储存。全身性或心肌细胞特异性GIPR基因敲除小鼠在缺血性心脏损伤后表现出改善的结局。此外，GIP参与调节动脉粥样硬化，可能通过减少斑块内巨噬细胞浸润、增强胶原含量来发挥保护作用。
GIP与代谢紊乱
糖尿病中与GIP相关的病理生理学变化
在T2DM患者中，GIP的分泌水平正常或略高，但其促胰岛素作用减弱。这种GIP功能的减弱主要归因于GIP受体（GIPR）信号传导受损，可能与高血糖和脂毒性导致的受体表达下调及下游信号通路缺陷有关。
GIP相关制剂对T2DM的治疗效果
在T2DM患者的临床试验中，输注超生理水平的GIP虽然诱导了餐后早期胰岛素水平的增加，但也导致了胰高血糖素水平的增加，加剧了餐后高血糖。然而，动物实验显示GIP类似物可以对抗β细胞凋亡、增强β细胞功能并降低血糖水平。GIP在T2DM中的作用机制尚无定论，需要进一步研究。
GIP对肥胖和胰岛素抵抗的影响
与瘦削个体相比，胰岛素抵抗的肥胖个体皮下脂肪组织中GIPR的表达显著降低，GIP对皮下脂肪组织代谢的调节作用减弱。动物实验表明，补充GIP可以改善肥胖动物的胰岛素抵抗，其机制可能与增加脂肪细胞体积、改善脂肪组织脂质储存能力、减少炎症细胞因子表达和T细胞浸润，以及增加脂联素等增强胰岛素敏感性的脂肪因子分泌有关。然而，也有研究报道了相互矛盾的结果，突显了GIP在肥胖背景下作用的复杂性。
GLP-1/GIP/GCG受体激动剂的协同效应
GLP-1和GIP表现出协同效应。双重GIP和GLP-1受体激动剂Tirzepatide在临床试验中显示出优于选择性GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）的降糖和减重效果。此外，针对GCG、GIP和GLP-1受体的三重激动剂（如SAR441255）也已开发出来，旨在实现更优的血糖控制和体重管理。
患者对GIP基础疗法反应的异质性
个体对GIP基础疗法的反应可能存在显著差异，影响因素包括遗传背景、基线代谢状态和药物机制（如配体偏向性信号传导）。未来研究需要阐明这些因素如何相互作用以决定治疗结果。
GIP对AD的治疗效果
GIP基础药物在退行性中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（AD）中具有潜在的治疗效果。AD被称为3型糖尿病，反映了大脑中的胰岛素抵抗和葡萄糖调节受损。动物实验表明，GIP可能对AD有治疗作用。提出的神经保护机制包括：增强大脑胰岛素信号传导；减少β-淀粉样蛋白产生/聚集和tau蛋白过度磷酸化；通过调节胶质细胞激活和减少促炎细胞因子释放发挥抗炎作用；通过增加神经营养因子表达和减少氧化应激促进突触可塑性和神经元存活。在APP/PS1小鼠模型中，GIPR激动剂减少了β-淀粉样蛋白沉积，减轻了突触损失，改善了认知障碍。当GIP与GLP-1联合使用时，双重受体激动剂显示出比单一受体激动剂更大的功效。
结论
本综述阐述了GIP在胰岛、脂肪组织、中枢神经系统、心血管系统、胃肠道和骨骼等多方面的生理功能，总结了GIP信号在T2DM和肥胖中的病理生理变化，以及GIP基础策略（特别是像Tirzepatide这样的双重受体激动剂）对这些代谢性疾病的治疗潜力。此外，我们还探讨了临床前研究中支持GIP在AD等神经退行性疾病中具有神经保护作用的新兴证据。GIP研究的复兴，得益于双重激动剂的成功，凸显了其超越GLP-1辅助作用的重要性。未来的研究应侧重于阐明GIP在不同组织中的作用机制，并进行大规模临床试验，以充分挖掘这种多功能肠促胰岛素激素的治疗潜力。
