《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Multi-Radiomics Features of Super-Resolution MRI for Predicting Minor Amputation in Wagner 3 Diabetic Foot Ulcers
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本文探讨了利用超分辨率磁共振成像（SR MRI）提取的影像组学特征（RFs）预测Wagner 3级糖尿病足溃疡（DFU）患者小截肢风险的可行性。研究通过深度学习重建SR图像，分别从软组织及趾骨区域提取多组学特征，并构建随机森林模型。结果显示整合模型（AUC=0.83）显著优于单一区域模型及临床指标模型，表明SR MRI影像组学在DFU精准预后评估中具有重要价值。
摘要
本研究旨在探讨基于超分辨率MRI（SRMRI）提取的多组学特征（RFs）预测Wagner 3级糖尿病足溃疡（DFU）患者小截肢的有效性。
材料与方法
回顾性纳入275例Wagner 3级溃疡患者，随机分为训练集（n = 192）和测试集（n = 83）。利用深度迁移学习网络处理冠状面质子密度加权图像（PDWI），生成超分辨率PDWI（SRPDWI）。分别从软组织和趾骨区域提取RFs，随后开发随机森林模型预测小截肢。
结果
左足和右足的小截肢率分别为36.4%和32.2%。所有随机森林模型在训练集中均表现出优异性能（AUC 0.91–0.99）。测试集中，整合影像组学模型（结合软组织和趾骨RFs）表现最优，AUC为0.83，敏感性0.71，特异性0.79。纳入临床指标并未增强整合模型的预测性能。
结论
从SRPDWI提取的多组学特征在预测Wagner 3级DFU小截肢风险方面展现出潜力。
引言
糖尿病足溃疡（DFU）常由感染、周围血管病变或神经病变引发，显著加剧糖尿病患者发病率和死亡率。全球约1860万人受DFU影响，糖尿病患者终生患病率估计达19%–34%。根据国际糖尿病足工作组数据，全球每20秒即有一例足部截肢，每年影响超100万人。Wagner分级是DFU常用系统，其中Wagner 3级通常不伴坏死但常合并局部脓肿和骨髓炎，同时存在截肢、多重耐药菌感染及感染快速进展风险，需及时决策截肢必要性。
磁共振成像（MRI）因其卓越对比分辨率和解剖细节显示能力，非常适合评估感染范围。影像组学（Radiomics）可检测医学图像中强度和纹理的细微差异，便于直接从原始数据分析组织特征。影像组学特征（RFs）已在识别DFU骨髓炎及假体周围关节感染中证明有效性，二者均与DFU截肢风险密切相关。因此，基于MRI的影像组学有望评估DFU截肢风险，但其精准应用依赖于高质量医学图像。
近年来，深度学习驱动的超分辨率（SR）成像显著提高了医学图像分辨率和清晰度。SR增强图像细节，克服传统方法局限，尤其对于低分辨率或噪声临床图像，可提取更准确、可重复的RFs，这对可靠临床评估至关重要。研究表明，SR衍生RFs在各种诊断任务中优于原始图像，进一步凸显其在DFU并发症评估中的潜在价值。
尽管基于MRI的影像组学在评估糖尿病足感染方面显示潜力，但其预测截肢风险的能力尚未充分探索。本研究旨在填补这一空白，评估SR MRI衍生影像组学预测Wagner 3级DFU患者小截肢风险的能力。
材料与方法
患者
本研究为回顾性研究，使用北京潞河医院2016年11月至2023年9月期间治疗的患者数据。MRI数据集从医院影像系统回顾性检索，相应临床信息从电子病历系统获取。治疗由同一糖尿病足治疗团队统一实施。为减少异质性，研究特别关注趾溃疡（占所有DFU超一半）。小截肢定义为趾水平截肢。所有参与者均签署书面知情同意书。研究经首都医科大学潞河医院机构审查委员会批准（2024-LHKY-161-01），遵循赫尔辛基宣言原则。
纳入标准包括：（1）根据世界卫生组织（WHO）指南诊断为2型糖尿病；（2）Wagner 3级；（3）溃疡位于趾部，包括背侧、趾间和跖侧。排除标准：（1）MRI检查前已行清创或小截肢（n = 67）；（2）无MRI检查（n = 58）；（3）踝肱指数（ABI）< 0.8（n = 44）；（4）拒绝在我中心治疗或失访（n = 22）；（5）MRI质量不足（n = 6）。最终纳入275例糖尿病患者，按7:3比例随机分为训练组（n = 192）和测试组（n = 83）。图1展示了纳入排除标准及研究流程示意图。
MRI协议
所有参与者均使用3.0T MRI扫描仪进行检查。每位参与者仰卧位扫描，使用18或24通道头颈联合线圈。冠状面质子密度加权成像（PDWI）参数：重复时间4000 ms，回波时间42 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，采集矩阵384 × 268，视野160×160 mm。
RFs提取
DICOM格式图像通过图像存档和通信系统获取。仅使用PDWI进行分析；其他序列排除。超分辨率重建使用OnekeyAI平台，采用深度迁移学习算法增强PDWI图像面内分辨率。具体而言，算法增强图像x和y轴分辨率，将体素间距从0.312 × 0.312 × 5.000 mm减少至0.156 × 0.156 × 5.000 mm，从而生成超分辨率PDWI（SRPDWI）。使用结构相似性和归一化均方根误差评估处理前后图像一致性，得分分别为0.959和0.072，表明结构或强度改变最小，空间分辨率显著提高。最后，在SRPDWI上分割感染趾对应的感兴趣体积（VOI）。
由于组织成分不同，VOI分为三个子区域：趾骨VOI（图2C）、软组织VOI（图2D）和包含两种组织类型的整合VOI（图2E）。所有VOI由两位具有五年以上糖尿病足MRI判读经验的专家在ITK-SNAP中手动勾画。两位专家间Dice相似系数为0.90，表明一致性极佳。任何观察者间差异通过协商一致解决。对每位患者，使用Python中“PyRadiomics”包（版本3.0.1）分别从软组织和趾骨子区域独立提取RFs。从SRPDWI衍生的RFs分为三类：几何特征、基于强度的特征和纹理特征。几何特征量化三维形态特征，强度特征描述体素值统计分布，纹理特征通过灰度共生矩阵（GLCM）、灰度依赖矩阵（GLDM）、灰度游程矩阵（GLRLM）、灰度区域大小矩阵（GLSZM）和邻域灰度色调差异矩阵（NGTDM）分析捕捉强度异质性空间模式。
特征选择与模型构建
特征选择和模型构建仅在训练集中进行以防止数据泄露。对RFs进行T检验分析，仅保留p < 0.05的特征。使用Pearson相关系数评估特征间相关性，若任意两特征相关系数大于0.9，则仅保留一个特征。进一步使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归选择变量并确定非零变量权重。LASSO回归使用scikit-learn（版本1.5.0）中LassoCV函数进行，10折交叉验证基于最小均方误差确定最优正则化参数（alpha）。开发并验证五个随机森林分类模型：临床模型、软组织影像组学模型、趾骨影像组学模型、整合影像组学模型和临床整合影像组学模型。临床模型中分析以下临床因素：性别、年龄、糖尿病病程、当前吸烟或饮酒状况、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、白细胞（WBC）计数、中性粒细胞百分比、估算肾小球滤过率（eGFR）及高血压、冠状动脉疾病和脑梗死病史。软组织影像组学模型、趾骨影像组学模型和整合影像组学模型仅纳入RFs分析。临床整合影像组学模型中同时纳入临床风险因素和RFs分析。
特征选择后，使用scikit-learn（版本1.0.2）构建随机森林分类模型。模型训练中应用网格搜索算法，实施10折交叉验证以确定最优参数并减轻过拟合。随后通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线并计算相关指标（包括曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值）评估五个预测模型性能。此外，通过决策曲线分析（DCA）评估每个模型的临床效用，量化阈值概率范围内的净收益。
统计分析
使用Kruskal–Wallis检验验证变量差异，卡方检验评估组间构成比差异。统计分析使用R软件（版本4.3.2）和Python（版本3.7.12）进行，所有双侧检验显著性阈值设为P < 0.05。
结果
临床特征
最终分析共纳入275例患者，临床数据见表1。患者平均年龄63.68 ± 12.12岁，平均病程14.24 ± 7.79年，平均HbA1c水平9.47 ± 2.08%。男性占58.91%。93例患者接受小截肢，182例溃疡愈合。与愈合组相比，接受小截肢患者糖尿病病程更长、HbA1c水平更高、WBC计数和中性粒细胞百分比升高、白蛋白水平更低。此外，其eGFR水平较低但无统计学显著性。各足趾溃疡发生率第一趾最高，左足35.7%，右足33.6%（图3A）。左足总小截肢率36.4%，右足32.2%（图3B）。
小截肢预测模型开发
对每位患者共提取3668个RFs（软组织和趾骨各1834个），包括720个一阶特征、28个形状特征和2920个纹理特征。纹理特征进一步分为880个GLCM、640个GLRLM、560个GLDM、640个GLSZM和200个NGTDM方法。对训练队列中软组织RFs（补充图1A）、趾骨RFs（补充图1B）和整合RFs（补充图1C）进行LASSO回归。随后，软组织RFs保留29个非零特征（补充图2A），趾骨RFs保留37个非零特征（补充图2B）。图4A展示了整合RFs的44个非零特征，其中17个RFs源于软组织，27个源于趾骨。
对所有五个模型在训练集上评估AUC和DCA。每个模型均表现出出色预测性能，AUC值范围0.91–0.99（图4B）。所有模型的DCA曲线在阈值概率范围内 consistently 超过两条参考线， demonstrating 稳健临床效用（图4C）。
小截肢预测影像组学模型验证
表2总结了测试集中评估模型的AUC、敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。临床模型AUC仅为0.48，反映预测能力差且存在显著过拟合。软组织影像组学模型和趾骨影像组学模型均显示满意总体性能，前者敏感性更高，后者特异性更优。整合影像组学模型成为最佳表现者，获得最高AUC及竞争性高敏感性和特异性。有趣的是，结合临床变量和RFs的临床整合影像组学模型与单独整合影像组学模型相比预测性能下降。
整合影像组学模型被确定为最终预测模型，随后在测试集上验证。DCA显示稳健临床效用，模型曲线在宽阈值概率范围内超过两条参考线（图5A）。使用模型预测概率将患者分为四分位数。这些组间截肢风险呈现清晰梯度：第一四分位实际截肢率0%，第四四分位逐渐增加至69.2%（图5B）。
讨论
目前，DFU是否需截肢的决定高度依赖医师专业知识和临床经验，因缺乏高质量临床证据指导干预策略。治疗主要目标是预防全身感染、尽可能保留健康组织和促进伤口愈合。本研究开发了一套基于SRPDWI影像组学的稳健随机森林分类器预测Wagner 3级趾溃疡患者小截肢风险。该方法显示潜力可显著降低高危病例管理中的临床成本和诊断错误。
影像组学因其从医学图像提取临床相关纹理特征的能力，在肿瘤学和骨研究中日益受到关注。例如，MRI影像组学有助于乳腺病变和胶质瘤诊断，超声影像组学有助于子宫内膜癌和恶性甲状腺结节检测。类似地，该技术在骨 disorders 领域显示相当价值。Hirotaka Muraoka等使用MRI纹理分析定量评估下颌骨急性骨髓炎，发现患者与健康个体间纹理特征显著差异。另一研究中，Michail E Klontzas等从短暂性骨质疏松和股骨头坏死病例提取MRI-based RFs，其方法有效区分髋部短暂性骨质疏松和股骨头坏死，强调影像组学在诊断复杂骨病理中的多功能性和精确性。
尽管影像组学在糖尿病足应用有限，新兴研究证明其潜力。Wang等报道基于影像组学的无监督聚类分析可有效区分假体周围髋关节感染。Ferhat Cuce等利用影像组学区分糖尿病足中骨髓信号异常，聚焦Charcot神经关节病和骨髓炎等状况。同样，影像组学在皮肤感染背景下的应用文献记载不多。但令人鼓舞的是影像组学技术已用于放射性皮炎相关研究。这些研究阐明影像组学识别皮肤和骨关节相关炎性病变的能力。骨髓炎几乎总是由感染从相邻皮肤溃疡连续扩散至骨引起。在Wagner 3级溃疡中，感染深入组织，常导致骨髓炎。全面考虑感染对趾骨和周围软组织的影响对评估截肢风险至关重要。本研究中，我们分别从趾骨和皮肤软组织提取VOI并收获RFs。研究发现从趾骨提取的RFs特异性高达88.7%，但其敏感性不足。相反，从软组织提取的RFs显示更高敏感性（76.2%）但较低特异性。因此，我们结合趾骨和软组织提取的RFs建模。整合模型结合两个独立模型优势，实现良好敏感性（71.4%）和特异性（79.0%）。结果表明这些RFs对确定小截肢必要性具有重要预测价值。
DFU截肢常见风险因素包括糖尿病病程、血糖控制差、白蛋白和感染。近期数据表明较长糖尿病病程与较高DFU风险相关。可能解释是较长糖尿病病程与较高微血管和大血管并发症（如周围神经病变）发生率及长期血糖控制不良累积效应相关。慢性高血糖引起应激反应并诱导免疫紊乱，破坏伤口愈合。临床实践中，WBC计数和中性粒细胞计数是检测DFU感染的常用参数，它们指示截肢风险。研究还纳入临床数据如糖尿病病程、血糖指标（糖化血红蛋白）、感染指标（WBC和中性粒细胞）和白蛋白水平构建预测模型。但结果表明仅基于临床指标的预测模型存在严重过拟合，将这些指标纳入影像组学特征未改善预测性能。DFU呈现复杂状况且个体差异显著。尽管研究也表明上述指标确实是截肢风险因素，但仅依赖临床指标精确预测小截肢不准确。
本研究存在若干局限性。首先，我们选择使用2D PDWI序列而非3D PDWI序列。尽管3D PDWI序列理论上提供更优三维信息且更利于图像特征提取，但它们通常需要更长检查时间且要求足部在MRI期间保持静止，对足部感染患者构成挑战。另一局限是我们仅纳入非缺血性糖尿病足病例。该决定旨在保持更统一患者组，但限制发现更广泛适用性。我们也承认过拟合和高特征事件比仍是模型验证关键关注点。这些结果应视为概念验证，而非确定即用临床工具。未来研究必须纳入更多样队列并进行前瞻性多中心验证才能临床采用。此外，手动分割感兴趣体积（VOI）过程也带来挑战。尽管经验丰富放射科医师执行分割并通过讨论解决差异，手动方法耗时且可能引入变异性。未来工作应探索使用自动或半自动分割方法节省时间并提高一致性。最后，与大多数影像组学研究一样，可解释性仍是挑战。开发清晰标准化方法将影像组学特征与糖尿病足溃疡生物过程联系将有助于为这些模型在临床环境中提供更强洞察力和实际应用。
结论
本研究显示从SRPDWI提取的多组学特征在预测Wagner 3级DFU患者小截肢方面具有潜力。整合影像组学模型在所有模型中表现最佳。值得注意的是，传统临床指标未增强模型性能。这表明对于此特定任务，成像衍生表型特征可能比常规实验室标志物提供更多预测价值。然而，鉴于本研究单中心回顾性性质及模型过拟合潜在风险，在该模型考虑任何临床应用前 rigorous 前瞻性多中心验证至关重要。
作者贡献
Dong Zhao和Jie Zhang：概念化、监督和写作-审阅编辑。Bin Cao和Jiali Zhong：数据整理。Bin Cao和Jiali Zhong：形式分析和写作-原稿。所有作者对提交版本给予最终批准；同意文章提交期刊；并对工作所有方面负责。
利益冲突披露
作者声明无利益冲突。
数据共享声明
支持本研究发现的数据可从通讯作者处合理获取。
