《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Promising Biomarkers for Early Diagnosis: Advances in Understanding the Pathogenesis of Diabetic Peripheral Neuropathy
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本综述系统梳理了糖尿病周围神经病变（DPN）早期诊断标志物的最新研究进展，围绕其复杂的病理机制，重点介绍了与氧化应激、神经组织损伤、炎症、神经血管损伤及基因相关的潜在生物标志物，旨在为DPN的早期筛查、精准诊断及干预治疗提供新的思路和参考依据。
糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是糖尿病最常见且棘手的慢性并发症之一，超过50%的糖尿病患者会受累。其主要表现为远端对称性多发性神经病变，可导致致残性神经痛甚至截肢，显著增加死亡风险。由于其起病隐匿，早期症状不明显，加之发病机制尚未完全阐明，临床诊断常常延迟，不利于防治。因此，寻找可靠的早期诊断标志物至关重要。
糖尿病周围神经病变的病理生理学
DPN的病理生理机制涉及多因素相互作用。高血糖和血脂异常可破坏神经结构，伴随生物能量缺陷、胰岛素信号受损、炎症、氧化应激和微血管损伤。外周神经的长度依赖性病变首先出现在足趾，并向近端发展，呈现典型的“袜套-手套”样分布模式。
在细胞层面，雪旺细胞（Schwann Cells, SCs）的线粒体功能障碍和氧化应激是驱动神经元损伤（包括轴突丢失和脱髓鞘）的核心。SCs与轴突之间的双向代谢偶联对维持能量稳态至关重要，而高血糖会破坏这种偶联。
离子通道功能异常也参与其中。在DPN状态下，突变的Nav1.7和1.8通道导致神经膜电位异常振荡，同时甲基乙二醛修饰瞬时受体电位锚蛋白亚家族成员1（Transient Receptor Potential Ankyrin 1, TRPA1）离子通道，引发活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成增加、三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）产生受阻和炎症反应等一系列变化。
神经病变的电生理学诊断
神经传导研究（Nerve Conduction Studies, NCS）仍是诊断DPN的金标准，但其主要评估大纤维神经病变，对早期DPN主要累及的小有髓和无髓神经纤维病变敏感性有限。针对小纤维神经病变（Small-Fiber Neuropathy, SFN），皮肤活检结合表皮内神经纤维密度（Intraepidermal Nerve Fiber Density, IENFD）量化、角膜共聚焦显微镜（Corneal Confocal Microscopy, CCM）以及定量感觉测试（Quantitative Sensory Testing, QST）是重要的补充诊断工具。
神经组织损伤因子
多种神经组织损伤相关蛋白可作为潜在的生物标志物。磷酸化神经丝重链（phosphorylated Neurofilament Heavy Chain, pNF-H）是轴突损伤的稳定标志物，其在DPN患者血清中水平显著升高。髓鞘蛋白零（Myelin Protein Zero, MPZ）信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）水平降低和神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NFL）蛋白水平升高，分别与脱髓鞘和轴突变性相关，并能预测疼痛表型和神经功能进展。神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）水平降低与DPN发生相关，其诊断阈值显示出高灵敏度。神经元特异性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase, NSE）作为神经元损伤标志物，在DPN患者中水平也显著升高。蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC），尤其是PKC-δ亚型，在DPN中被异常激活，其血清水平具有很高的诊断特异性。
氧化应激相关生物标志物
氧化应激是DPN的核心病理机制之一。高血糖通过葡萄糖自氧化和非酶促蛋白糖基化途径导致ROS过度生成。临床研究表明，DPN患者血清中脂质过氧化产物丙二醛（Malondialdehyde, MDA）水平显著升高，而抗氧化剂谷胱甘肽（Glutathione, GSH）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）活性降低。总氧化状态（Total Oxidative Status, TOS）和氧化应激指数（Oxidative Stress Index, OSI）在DPN患者中也显著升高。甲基乙二醛作为糖酵解的细胞毒性副产物和晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End-products, AGEs）的前体，通过氧化途径加剧神经损伤，并可能通过调节离子通道功能与疼痛性DPN表型相关。核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2–related factor 2, NRF2）依赖的抗氧化系统激活被证实可改善DPN。
神经血管损伤相关标志物
同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）是神经血管损伤的关键介质，其血清水平升高与DPN风险增加和神经传导速度（Nerve Conduction Velocity, NCV）降低相关。C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）和髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）作为炎症标志物，在DPN患者中水平升高，且与NCV受损相关。心脏生物标志物如B型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide, BNP）/N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide, NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac Troponin T, hs-cTnT）也与DPN严重程度相关，反映了共享的微血管病理生理学。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）及其亚型VEGF-B，以及内皮素-1（Endothelin-1, ET-1）、一氧化氮（Nitric Oxide, NO）和内皮型一氧化氮合酶（endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS）也参与DPN进展。
炎症生物标志物
全身性炎症是DPN的重要媒介。中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）在DPN患者中显著升高，显示出良好的诊断潜力。肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和CRP等促炎细胞因子在DPN患者中系统性升高，且TNF-α水平与疾病病程和神经传导速度受损呈正相关，可作为疾病分期和诊断的工具。
基因相关标志物
非编码核糖核酸（non-coding RNA, ncRNA）在DPN调控中起关键作用。微小核糖核酸（microRNA, miRNA）如miR-146a-5p、miR-128a、miR-155等，可通过调节AGE-RAGE轴、PKC-α/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, NADPH）氧化酶活性、炎症因子和核因子κB（Nuclear Factor kappa-B, NF-κB）信号通路来影响氧化应激和神经损伤，具有作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。外泌体可作为ncRNA的天然运输系统，参与细胞间通讯。长链非编码核糖核酸（long non-coding RNA, lncRNA）也参与DPN进程，与神经营养因子-丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）信号通路相关。DNA甲基化状态的改变，特别是全基因组DNA甲基化水平降低，也可能是DPN的潜在生物标志物。此外，醛糖还原酶（Aldo-Keto Reductase Family 1 Member B1, AKR1B1）、VEGF、亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate Reductase, MTHFR）等基因的多态性也被认为与DPN发病机制有关。
代谢诊断标志物
代谢失调是DPN进展的关键因素。DPN患者存在独特的脂质谱改变，如血清甘油三酯水平升高。基于代谢组学的研究发现，甲酸盐、苯丙氨酸、丙氨酸、赖氨酸、色氨酸等代谢物在DPN患者血浆中水平发生变化，具有诊断潜力。
挑战与展望
当前DPN的临床诊断仍主要依赖电生理学方法，但存在操作复杂、成本高、对早期小纤维病变不敏感等局限。现有各类生物标志物虽展现出潜力，但普遍面临研究方法不一致、缺乏标准化诊断阈值、易受混杂因素影响等问题。未来诊断策略应优先开发和完善整合代谢、炎症、神经营养等多通路互补信息的多模态生物标志物组合，这有望在灵敏度、特异性及指导个体化治疗方面超越单一生物标志物。人工智能等新兴技术有助于加速生物标志物发现和多模态数据整合。将DPN理解为一个由氧化应激、炎症、神经血管损伤等多个系统动态交互形成的“病理网络”，对于推动其早期精准诊断和有效治疗具有重要意义。
