血管重建对于组织重塑至关重要，这是受损组织再生和成功器官移植不可或缺的过程[[1], [2], [3], [4]]。促血管生成生物材料旨在诱导从现有血管系统中生成新的血管，在组织修复和再生中发挥了重要作用，特别是在伤口愈合、工程化组织的功能增强以及移植异体器官与宿主的整合方面[[5,6]]。例如，在过去十年中，已经开发了多种生物材料，包括水凝胶、贴片和纳米颗粒，用于通过刺激梗死后血管生成来治疗心肌梗死（MI），从而促进血管重建和心脏修复[[7], [8], [9]]。然而，在体内快速且功能性地重建血管网络以防止缺血扩展和继发性纤维化仍然是治疗缺血性疾病的主要挑战。
新血管形成通过两种进化上保守的机制进行：血管生成，即从血管祖细胞中新生血管网络；以及血管新生，即从现有血管中长出新的血管[[10], [11], [12], [13]]。随着对血管发育理解的深入，证据表明细胞外基质（ECM）内的物理信号（如基质硬度、拓扑结构）在调节新血管形成中起着关键作用[[14,15]]。此外，天然ECM表现出空间异质性的机械分布，这种分布协调了细胞的形态发生[[16,17]]：刚性ECM区域（如胶原纤维、弹性层）为细胞粘附提供锚定点，并为尖端细胞产生牵引力；而柔软的间质基质（如透明质酸、蛋白聚糖）则允许细胞迁移和形态发生[[18], [19], [20], [21], [22], [23]]。特别是，内皮细胞能够感知ECM中应力集中的区域，并激活机械感应通路（如整合素-FAK-Rho GTP酶轴）以促进局部粘附的成熟[[15,[24], [25], [26]]。关于机械转导水凝胶的最新研究，如应力松弛水凝胶和粘弹性基质，主要通过储存能量的时间耗散来调节细胞反应，使细胞能够重塑周围环境并激活机械敏感通路[[27,28]]。然而，这些材料通常具有均匀或连续梯度的硬度分布，无法复制天然ECM的微观尺度机械分室化[[29]]。实际上，已经将微/纳米颗粒作为独立模块引入宏观水凝胶中，作为分室化界面。然而，以往的研究主要集中在利用这些颗粒的 confinement效应进行机械增强，或将其用作被动输送药物或细胞的容器[[30,31]]。因此，假设通过独立控制微/纳米颗粒的特性和功能，含有这些微/纳米分室的工程化生物材料可以复制生物启发的空间异质性，这对于同步促进血管生成和血管新生至关重要。
基于纤维蛋白的血凝块是一种天然的临时基质，在组织损伤的早期阶段充当ECM的替代品[[32]]。这些血凝块为血管生成提供了有利的环境，其中不仅含有血管生成因子（如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）[[33]]，其纤维超结构中还含有ECM结合基序（如RGD序列），这有助于内皮细胞/前体细胞的渗透和αvβ3整合素介导的粘附[[34]]。一个典型的例子是在骨骼修复中，早期创伤性血肿的参与促进了初始的血管萌芽并指导了随后的骨骼再生[[35]]。因此，基于血液的工程材料（如富含血小板的血浆（PRP）、浓缩生长因子（CGF）、纤维蛋白和血小板系统）正在被探索用于血管生成疗法和组织再生[[36], [37], [38], [39]]。这些材料无论是作为单独的纤维蛋白凝胶使用，还是作为复杂输送系统的组成部分，主要功能是作为生化库来刺激局部毛细血管萌芽并减轻缺血。然而，它们的治疗效果主要归因于封装生长因子的被动和突发释放，这往往导致短暂的、无序的生物反应[[38,40,41]]。此外，它们静态的网络和均匀的力学特性通常限制了内皮细胞与基质之间的相互作用以及细胞动态，最终无法引导强健和有序的血管网络形成。
在这里，我们受到天然ECM固有机械异质性的启发，开发了一种基于PRP衍生纤维蛋白与刚性微凝胶退火而成的分室化机械异质性水凝胶系统（GMP水凝胶），以指导心肌梗死后（MI）的血管网络重建（图1）。首先，使用微流控技术制备了具有均匀形态和定制机械特性的微凝胶，然后将它们结合到柔软的PRP衍生纤维蛋白基质中，创造出模拟天然ECM异质性的微机械应力集中区域。此外，通过调整微凝胶的含量，可以精确调节GMP水凝胶的空间异质性，从而通过应力驱动的机械转导轴同时促进3D血管生成和血管新生。值得注意的是，优化了微凝胶含量的GMP水凝胶稳定了整合素β1-p-FAK-p-MLC信号通路，实现了有效的管腔生成：通过p-MLC驱动的细胞骨架收缩实现力传递，以及通过VE-CAD/β-cat锚定实现细胞间凝聚力。在大鼠心肌梗死模型中，异质性GMP水凝胶治疗减少了心室扩张和纤维化，并促进了血管生成。这些发现确立了机械和生化信号在促血管生成微环境中的相互促进作用，这可以被视为治疗缺血性疾病的变革性策略。
