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脂肪酸代谢调控病毒复制机制及靶向治疗策略研究，病毒劫持宿主FA合成与脂滴功能，影响病毒生命周期各阶段，提出FA代谢酶为潜在抗病毒靶点。
刘凡欣|侯月池|黄燕|肖世骥|孟春春|丁婵|尤勤勤|左玉丹|杨玉英|邱旭生|戴军
贵州省基础药理学重点实验室，遵义医学院药学院，中国遵义563000
摘要
脂肪酸（FAs）是免疫反应和先天防御机制的重要调节因子，病毒可以利用它们来削弱宿主的先天免疫反应并建立持续感染。有趣的是，脂肪酸还以其广谱抗病毒特性而闻名。然而，脂肪酸如何调节病毒复制的确切机制仍不完全清楚。新的证据表明，病毒感染可以调节脂肪酸代谢酶的表达，从而驱动支持病毒生命周期多个阶段的脂质重塑。此外，脂肪酸还可以增强病毒基因表达、蛋白质稳定性以及复制复合物的形成。相反，宿主细胞也需要重新编程脂肪酸的生物合成以抵抗病毒感染。有趣的是，某些脂肪酸的比例可能作为病毒感染后的预后指标。因此，限制脂肪酸的合成将削弱病毒的传染性，这可能是一种有效的抗病毒策略。本综述总结了脂肪酸合成和延长对病毒生命周期的影响，重点探讨了病毒如何利用宿主脂肪酸及其下游产物脂质滴来促进病毒复制的基本机制。我们还提供了通过调控脂肪酸代谢开发和使用抗病毒药物的宝贵见解。
引言
脂肪酸（FAs）在生物活动中被代谢和合成作为能量底物（Kimura等人，2020年）。它们在维持细胞的结构完整性和功能方面起着重要的调节作用（Ali和Szabó，2023年），并且也是生物膜合成和细胞信号转导的重要组成部分（Lee等人，2022年；Riecan等人，2022年）。根据双键的数量，脂肪酸可以分为三大类：饱和脂肪酸（SFAs），不含任何双键；单不饱和脂肪酸（MUFAs），含有一个双键；以及多不饱和脂肪酸（PUFAs），含有两个或更多双键（Li等人，2024a）。尽管脂肪酸在肿瘤发生（Liu等人，2023年）、糖尿病（Díaz Ludovico等人，2023年）、癌症（Tan等人，2018年）、炎症性肠病（Yan等人，2023年）、特应性皮炎（Olejnik等人，2023年）、多发性硬化症（Garcia Corrales等人，2023年）和动脉粥样硬化（Xiao等人，2024a）等领域是一个热门话题，但它们在宿主-病毒相互作用中也起着关键作用。特别是，新的证据表明，脂肪酸及其代谢酶与自噬（Rowland和Czech，2023年）、能量产生（Enkler等人，2023年）、I型干扰素（IFN-I）反应（Liu等人，2024b）、铁死亡（一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式）（Yamane等人，2022年）和自然杀伤细胞功能（Schimmer等人，2023年）密切相关。这些细胞过程和功能对病毒复制、致病性和免疫逃逸至关重要。
脂肪酸合成途径在病毒的快速复制中起着关键作用（Chu等人，2021年；Heaton等人，2010年；Hsu等人，2022年）。事实上，新的证据表明，病毒进化出了多种机制来劫持宿主的脂肪酸代谢，以调节这些细胞过程和功能（Jia等人，2023年；Thomas等人，2020年；Wang等人，2019b）。一方面，病毒复制依赖于从头开始的脂肪酸合成，并诱导脂质滴（LDs，储存中性脂质的细胞器）的形成（Boodhoo等人，2019年），尤其是当病毒利用脂肪酸代谢酶催化脂质组重塑时，这可以创造高水平的脂肪酸延长和饱和极长链脂肪酸（VLCFAs）积累，以促进复制（Purdy等人，2015年；Xi等人，2019年）。此外，病毒诱导的脂肪酸积累会损害依赖IFN-I信号的抗病毒反应（Ma等人，2019年）。另一方面，为了对抗病毒感染，宿主自然杀伤细胞利用脂肪酸氧化作为重要的能量来源，为其对抗感染提供动力（Sheppard等人，2024年）；具体来说，自然杀伤细胞增加脂肪酸的摄取并表达肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1A），以有效对抗急性病毒感染（Schimmer等人，2023年；Sheppard等人，2024年）。此外，干扰素刺激基因（ISG）HD结构域含蛋白1（SAMHD1）抑制宿主的脂肪酸生物合成途径，从而抑制丙型肝炎病毒（HCV）的复制（An等人，2022年）。因此，脂肪酸及其代谢酶是病毒快速复制的关键物质和能量来源。因此，限制脂肪酸的合成将削弱病毒的传染性，这可能是一种有效的抗病毒策略。
大量证据建立了病毒感染与宿主脂肪酸（表1）及其相关代谢酶（表2）之间的强烈联系。病毒通过两种主要机制主动操纵宿主的脂质代谢：（1）通过劫持从头开始的脂肪酸合成并调节关键酶活性；（2）利用脂肪酸及其代谢机制来支持病毒复制。这些病毒策略对细胞生理产生深远影响。通过改变脂质代谢途径，病毒可以间接调节诸如铁死亡（Kung等人，2022年）、IFN-I反应（Ma等人，2019年）和能量代谢（Greseth和Traktman，2014年；Ma等人，2019年）等关键过程，为病毒传播创造有利的环境。此外，不同的病毒家族利用宿主脂肪酸及其代谢酶来促进病毒复制复合物的组装（Nguyen等人，2014年）、稳定病毒蛋白（Cho等人，2014年），并介导S-酰基化——这是病毒蛋白功能所需的重要的翻译后修饰（Mekhail等人，2022年）。
值得注意的例子突显了病毒与脂肪酸之间的复杂相互作用：例如，在冠状病毒感染中，发现脂肪酸水平可以调节原代人肝细胞中血管紧张素转换酶2（ACE2）受体的表达（Cano等人，2024年），而二十碳五烯酸（EPA）与花生四烯酸（AA）的比例正在成为评估疾病严重程度的重要潜在预后生物标志物（Fernandes等人，2024年）。同样，疱疹病毒家族（如EBV）巧妙地利用宿主的过氧化物酶体VLCFAs运输机制——它们编码的miRNAs可以直接靶向并调节VLCFA转运蛋白ATP结合盒转运蛋白亚家族D成员1（ABCD1）和ATP结合盒转运蛋白亚家族D成员2（ABCD2）的表达，从而破坏宿主的代谢平衡以促进自身的生存（Weinhofer等人，2022年）。此外，人类免疫缺陷病毒（HIV）的疾病进展与n-6 PUFA水平的动态变化密切相关（Ueland等人，2023年）。在登革热病毒（DENV）感染方面，研究表明，病毒复制高度依赖于宿主细胞长链脂肪酸（LCFA）延伸和去饱和途径的完整性（Hehner等人，2025a）。最后，甲型流感病毒（IAV）的成功复制依赖于饱和脂肪酸（如棕榈酸和硬脂酸）与病毒血凝素（HA）蛋白的共价结合，这强烈证实了病毒蛋白对宿主脂质修饰途径的关键依赖性（Veit和Siche，2015年）。这些例子共同强调了不同病毒如何进化出多种策略来劫持或干扰宿主的脂肪酸代谢以完成其生命周期。总的来说，这些发现突出了脂肪酸代谢在病毒发病机制中的核心作用，为潜在的治疗靶点和诊断生物标志物提供了见解。
病毒严重依赖宿主脂肪酸代谢的精确调节来完成其生命周期（St Clair等人，2022年）。虽然从头开始的脂肪酸合成对病毒复制至关重要，但脂肪酸代谢的改变也可能预测感染后的严重疾病结果（Sun等人，2018年）。然而，脂肪酸如何调节病毒复制的确切机制仍不完全清楚。鉴于病毒对从头开始的脂肪酸合成及相关代谢酶的强烈依赖，我们的重点在于研究脂肪酸生物合成途径及其下游产物——特别是脂质滴——如何影响病毒复制。通过这种方式，我们旨在揭示病毒传播与宿主脂肪酸代谢之间的基本关系。本综述强调了病毒利用从头开始的脂肪酸合成的策略，并强调了针对脂肪酸代谢作为未来抗病毒药物开发的有希望的方向。
章节片段
脂肪酸促进病毒复制及其潜在机制
病毒对脂质代谢的操纵是病毒复制的关键策略。一些病毒，如严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）（Yuan和Ding，2024年）、寨卡病毒（ZIKV）（Qin等人，2022b）和登革热病毒（DENV）（Jordan和Randall，2017年；Zhang等人，2018a），特异性激活前病毒性自噬以驱动病毒生产。相比之下，其他病毒，如新城疫病毒（NDV）（Dai等人，2024年）、经典猪瘟病毒（CSFV）（Zou等人，2022年）等
病毒劫持脂肪酸代谢酶以促进自我复制
脂肪酸是多种细胞结构的重要组成部分，其稳态受到脂肪酸代谢酶的严格调控（de Carvalho和Caramujo，2018年）。在脂肪酸合成过程中，无论是外源性摄取还是内源性合成，这些酶都是病毒复制中的关键宿主因子（表2）。值得注意的是，某些脂肪酸代谢酶对病毒RNA合成至关重要，影响病毒的传染性并区分早期和
脂质滴的生物功能
脂质滴是专门的细胞器，主要作为中性脂质（包括甘油三酯和胆固醇酯）的储存库（Zechner等人，2017年）。脂质滴是极其动态和复杂的细胞器（Gao等人，2019年），据信起源于内质网管状结构的特定部位（Santinho等人，2020年）。它们具有独特的结构，由中性脂质的疏水核心组成，该核心被磷脂单层包裹
脂肪酸作为炎症信号的前体
脂肪酸生物合成的变化可以影响炎症信号。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物群发酵不可消化膳食纤维的产物，具有强烈的抗炎作用。在LCFAs中，单不饱和脂肪酸（SFAs）、反式脂肪酸和ω-6 PUFAs表现出促炎作用，而油酸和ω-3 PUFAs则表现出抗炎作用（Rahman等人，2024年）。来自PUFAs的脂质介质作为生物活性分子，影响免疫细胞功能
脂肪酸代谢酶是潜在的抗病毒靶点
脂肪酸是一组具有广泛抗病毒活性的生物活性分子（Goc等人，2022年）。脂肪酸受到脂肪酸代谢酶的严格调控，而脂肪酸代谢酶、脂肪酸转运蛋白和脂质滴共同帮助维持细胞内脂肪酸的稳态（Hannun和Obeid，2008年）。脂肪酸代谢酶是参与病毒复制的重要宿主因子（表2），新的证据表明，靶向和操纵脂肪酸代谢酶
结论
作为脂质滴的主要成分，脂肪酸通过提供能量和必需的膜成分来支持病毒复制。这反过来对病毒生命周期的多个阶段至关重要，包括细胞进入（Yang等人，2008年；Zheng等人，2022年）、复制（Purdy等人，2015年）、组装（Greseth和Traktman，2014年）和释放（Sanchez等人，2017年）。病毒进化出了多种机制来劫持脂肪酸合成和脂质滴的生成，促进病毒复制
CRediT作者贡献声明
邱旭生：撰写——审阅与编辑，概念化。戴军：撰写——原始草稿。杨玉英：撰写——审阅与编辑。尤勤勤：撰写——审阅与编辑。左玉丹：撰写——审阅与编辑。孟春春：撰写——审阅与编辑。丁婵：撰写——审阅与编辑。黄燕：撰写——审阅与编辑。肖世骥：撰写——审阅与编辑。刘凡欣：撰写——原始草稿。侯月池：撰写——审阅与编辑
资助
本工作得到了国家自然科学基金（编号32272978、32560853）、上海自然科学基金（资助编号23ZR1477100）、贵州省自然科学基础研究计划（编号QianKeHe Basic MS-[2025] 383）、贵州省自然科学基础研究计划（编号QianKeHe Basic- [2024] Youth 316）、遵义市科技项目（编号[2024] 322）和黔克平台项目（编号[2021]1350-057）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
