肠道限制的富勒烯能够重新编程乳酸代谢，从而缓解缺氧引起的运动不耐受

《Biomaterials》：Gut-Confined Fullerene Reprograms Lactate Metabolism to Rescue Hypoxia-Induced Exercise Intolerance

本研究开发口服富勒烯悬浮液，通过局部清除肠道活性氧，抑制HIF-1α和糖酵解，减少乳酸生成，改善高海拔衰竭患者的运动耐力，且无系统吸收，安全性高。

　　

陈世良|潘一文|刘美涵|刘春蕾|徐媛|马静|李娇|王欣|杨立斌|王一军|李博文|王泽虎|张亚斌|沈辉|乌兰·奇奇格|李杰|王春茹|白春丽

中国科学院化学研究所分子纳米结构与纳米技术重点实验室，北京国家分子科学实验室，北京100190，中国

摘要

慢性缺氧引起的运动不耐受是高海拔适应不良（HADT）的典型特征，目前尚缺乏安全有效的长期治疗手段。本研究开发了一种口服富勒烯（C₆₀）悬浮液，该悬浮液仅在胃肠道内发挥作用，因为其全身吸收量极低。在慢性缺氧条件下，富勒烯显著降低了全身乳酸水平，并增强了运动耐受力，同时不影响肌肉、肝脏或肾脏的乳酸代谢。其机制在于富勒烯在肠道上皮细胞中局部清除活性氧（ROS），从而破坏缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的活性并抑制糖酵解过程。这减少了肠道内乳酸的产生，缓解了乳酸对肌肉功能的抑制作用。更重要的是，富勒烯还保持了肠道屏障的完整性，并减轻了缺氧引起的损伤。通过将治疗作用限制在肠道内，最小化了全身暴露风险，这种“局部到全身”的策略为HADT提供了一种全新的解决方案，具有更高的长期使用安全性，显示出在缺氧相关疾病中的广泛应用潜力。

引言

全球有超过8160万人（占人口的1.07%）长期居住在海拔2500米以上。这种高海拔环境带来了严重的健康挑战，包括高海拔适应不良（HADT），这是慢性高山病的主要类型之一。HADT的临床表现包括食欲减退、体重下降、疲劳和运动能力下降，患者常出现持续疲劳和运动恢复能力严重受损。这种情况极大地影响了患者的生活质量和生存能力。现有的药物干预措施（如乙酰唑胺、地塞米松）虽然能缓解症状，但存在电解质失衡和免疫抑制等副作用，不适合长期使用。

HADT中运动不耐受的核心原因是代谢紊乱和能量不足，这是由于缺氧适应失败所致。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和活性氧（ROS）在其中起着关键作用。缺氧会稳定HIF-1α，促进糖酵解并增加乳酸生成；同时，缺氧还会引发大量线粒体ROS的产生，ROS通过脂质过氧化（产生丙二醛）进一步稳定HIF-1α，形成一个恶性循环，导致代谢紊乱和组织损伤。在缺氧条件下，乳酸不仅作为代谢副产物存在，还作为调节能量代谢的信号分子发挥作用。慢性缺氧使细胞转向无氧糖酵解，加速乳酸积累，在严重情况下可能导致酸中毒。过量的乳酸通过反馈抑制机制抑制关键糖酵解酶，并通过乳酸化途径影响氧化磷酸化过程，导致ATP依赖性肌肉组织能量危机。

抗氧化剂通过清除ROS有助于减轻缺氧的影响并提高运动耐受力。然而，许多传统抗氧化剂需要全身大量使用，存在长期使用的安全风险。最新研究表明，通过口服方式在胃肠道局部清除ROS可以改善小鼠的运动表现，并减少全身不良反应。富勒烯（C₆₀）是一个理想的选择：其球形碳笼结构具有丰富的共轭π系统，能够有效清除多种ROS（包括超氧阴离子O₂•^-和羟基自由基•OH），其清除能力优于许多传统抗氧化剂。此外，富勒烯的口服吸收量极低，大大降低了全身暴露风险，使其特别适合长期安全使用。

基于这些特性，我们研究了富勒烯对抗缺氧引起的运动不耐受的潜力。研究发现，富勒烯能有效改善缺氧状态下的运动表现。其作用机制在于抑制肠道上皮细胞中的ROS/HIF-1α/糖酵解通路，减少体内乳酸生成，从而缓解全身乳酸负担。较低的乳酸水平减轻了乳酸对肌肉功能的抑制，提高了整体运动耐受力。值得注意的是，富勒烯主要局限于肠道，其他器官未检测到毒性，这凸显了其在长期治疗中的显著优势。

富勒烯制剂的合成与表征

将C₆₀粉末（北京FULLCAN生物技术有限公司提供）与润湿剂聚氧乙烯醚188、防腐剂甲基对羟基苯甲酸酯和水混合，制备预混液。另将悬浮剂羧甲基纤维素钠（CMC-Na）与水混合并经过高速剪切处理，制备出稳定的触变胶体。最后将预混液与触变胶体混合，得到富勒烯悬浮液。

富勒烯悬浮液的粒径分布通过……

富勒烯制剂的制备与表征

通过将C₆₀与润湿剂聚氧乙烯醚188和防腐剂甲基对羟基苯甲酸酯预混合，然后分散在羧甲基纤维素钠（CMC-Na）形成的触变凝胶中，制备出稳定的口服富勒烯悬浮液（图1A）。激光衍射粒径分析显示粒径分布均匀（D₁₀: 0.4 μm, D₅₀: 0.7 μm, D₉₀: 1.3 μm；图1B），稳定性可维持30天以上。透射电子显微镜观察显示颗粒呈不规则球形（图1C）。

讨论

慢性缺氧期间的运动不耐受是HADT的典型特征。现有疗法虽然能缓解症状，但长期使用受全身副作用限制。我们提出了一种新的治疗策略，利用口服富勒烯（C₆₀）。作为一种主要在胃肠道内发挥作用的强效抗氧化剂，富勒烯在肠道上皮细胞中局部抑制ROS/HIF-1α/糖酵解通路，从而发挥治疗效果。

作者贡献声明

李博文：方法学研究、数据分析。陈世良：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学研究、概念构思。王泽虎：方法学研究、数据分析。潘一文：方法学研究、数据分析。张亚斌：方法学研究、数据分析。刘美涵：方法学研究、数据分析。白春丽：撰写、审稿与编辑、项目监督、资源协调、资金争取、概念构思。

未引用参考文献

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数据获取

数据可应要求提供。

利益声明

作者声明不存在可能影响本文研究的利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了国家重点研发计划（项目编号：2022YFA1205900）的支持。