急性肾损伤（AKI）是一种严重的临床疾病，其特征是肾功能迅速下降[1]。其发病机制包括氧化应激、炎症和代谢毒素的积累这三个病理因素。活性氧（ROS）的过度生成会破坏氧化还原稳态并损害肾小管上皮细胞[2]，[3]，而IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的升高会促进白细胞浸润并延长组织损伤[4]。肾小球滤过功能的逐渐受损进一步导致氮代谢废物（包括尿素和肌酐）的积累，从而引发全身性尿毒症[5]。
除了肾功能障碍外，AKI还常导致明显的体重下降，这是由于营养吸收受损、分解代谢活动增强以及代谢调节紊乱[6]，[7]。这些相互关联的病理和代谢紊乱突显了需要综合治疗策略的必要性，这些策略不仅能够减轻全身性炎症，还能恢复代谢稳态，从而促进肾脏和全身的协调恢复。
尽管目前有多种临床治疗方法，但这些方法未能充分解决这些根本性问题。支持性措施（如液体管理、电解质纠正和血压稳定）有助于维持患者的稳定状态，但无法缓解氧化应激或炎症损伤，也无法对抗导致体重下降的过度分解代谢[8]，[9]。包括利尿剂和血管加压素在内的药物只能暂时缓解症状，而不能解决潜在的病理生理问题或恢复代谢平衡[10]。
在晚期病例中，血液透析或腹膜透析等肾脏替代疗法可以纠正溶质失衡并清除代谢毒素[11]；然而，它们无法解决ROS生成、全身性炎症或与AKI相关的分解代谢消耗[12]，[13]。此外，这些程序还会带来感染风险、血管并发症和生活质量下降等重大负担[14]。综上所述，迫切需要先进的治疗策略，既能保护肾功能，又能减轻氧化应激和炎症，消除代谢毒素，并防止全身性代谢紊乱和分解代谢引起的体重下降。
新兴证据表明，肠道-肾脏轴是AKI中全身稳态的关键调节器[15]，[16]。肾损伤会破坏肠道微生物组成、微生物代谢和肠道屏障的完整性，导致肠道来源的代谢物和尿毒症毒素的全身性泄漏和积累。这些变化会加剧氧化应激和炎症，形成一个自我强化的循环，加速肾损伤和全身性代谢功能障碍[17]，[18]，[19]。因此，对肠道-肾脏轴的治疗性调节是一种有前景的策略，有助于实现AKI中的肾脏和全身协调恢复。
基于肠道-肾脏轴在AKI病理生理学中的核心作用，我们开发了一种口服递送平台，该平台结合了全身性和肠道靶向的治疗功能。该系统采用胆碱-槲皮素离子液体（ChQ-IL）作为活性药物成分（API），并将其封装在pH响应性的海藻酸盐微粒（Alg MPs）中，这些微粒通过本研究开发的界面微流控固化技术制备，以确保均匀性和可扩展性。这种双效设计实现了（i）ChQ-IL的全身递送，以减轻氧化应激、炎症和尿毒症毒素的积累；（ii）局部肠道调节，以恢复肠道-肾脏轴的代谢稳态。
ChQ-IL是由生物相容性营养物质胆碱[20]，[21]与槲皮素（一种在多个器官系统中具有强抗氧化和抗炎活性的难溶性黄酮类化合物[22]，[23]）通过离子配对形成的。胆碱阳离子与去质子化的槲皮素的静电配对提高了槲皮素的溶解度和肠道通透性。将ChQ-IL封装在钙（Ca2+）交联的Alg MPs中，进一步提供了pH响应性的保护和可控的肠道释放。值得注意的是，这里使用的界面微流控固化方法能够精确控制颗粒大小和药物负载量，这是对传统基于Alg的递送系统的一项技术进步[24]，[25]。
除了作为载体外，Alg还具有类似益生元的益处[26]。它在上消化道中抵抗酶解，并在结肠中经过微生物发酵，产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）。同时，到达结肠的槲皮素被肠道微生物群代谢为酚类化合物，这些化合物丰富了产生SCFAs的细菌种类，从而提高了发酵效率，支持代谢稳态[27]。
图1a展示了ChQ-IL@Alg MPs的组成和结构，而图1b说明了它们在全身循环和肠道中的双重功能机制。在甘油诱导的AKI小鼠模型中评估了ChQ-IL@Alg MPs的治疗效果，其中肌肉注射甘油会引发横纹肌溶解和肌红蛋白释放，导致肾小管损伤，并再现了氧化应激、炎症和尿毒症毒素积累等关键AKI病理[28]，[29]。
口服给药时，由于羧基团 proton化以及离子交联的作用，Ca2+交联的Alg MPs在酸性胃环境中保持稳定；而在接近中性的肠道pH环境下，ChQ-IL发生去质子化、膨胀并实现可控释放[30]，[31]，[32]。释放出的基于胆碱的IL增强了黏膜通透性，促进了API（ChQ-IL）的上皮转运，从而提高了口服生物利用度。全身暴露于ChQ-IL可以减轻AKI引起的氧化应激和炎症，缓解肾损伤，并降低尿毒症毒素水平，从而综合解决了AKI的三个病理因素。同时，肠道中残留的Alg和未吸收的ChQ-IL促进了SCFAs的产生，这些SCFAs作为能量底物恢复了代谢稳态，从而减轻了AKI相关的体重下降，并支持了肠道-肾脏轴的协调恢复。
总体而言，该平台提供了一种全面的口服治疗策略，通过调节肠道-肾脏轴来促进肾脏和全身的协调恢复。通过将ChQ-IL与先进的Alg MP制备技术相结合，并增强SCFA的产生，该系统同时支持肾脏保护和代谢稳态，提高了患者的依从性，为改善AKI治疗效果提供了有希望的方法。
