《Bioorganic Chemistry》：The multi-faceted landscape of TEAD inhibition: a 2017–2025 patent and literature review
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TEAD抑制剂作为Hippo通路靶向药物，在癌症和纤维化治疗中展现潜力，涵盖蛋白降解剂（PROTAC）、非共价结合剂（PPID）及结构类似物，机制涉及阻断YAP/TAZ-TEAD相互作用或 palmitoylation pocket，临床前研究显示多靶点抑制效果，全球专利数据库筛选出123项相关专利（2017-2024）。
Violet Yijang Chen | Jianfei Wan | Xiao Ding | Feng Ren | Alex Zhavoronkov
FLM4, ATMD-4, TSMC, 全球研发中心 (F12P8), 168, 科华路, 新竹科学园, 新竹 308-001, 台湾
摘要
TEAD（转录增强相关结构域）是一类转录因子，它们在Hippo通路中的作用对细胞稳态和防止肿瘤发生至关重要。YAP/TAZ–TEAD的异常激活是多种癌症的关键驱动因素，这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。目前的挑战包括潜在的肾毒性以及获得性耐药性，这些问题促使人们设计间歇性给药方案和联合疗法。
本文旨在全面概述TEAD抑制剂的现有文献和专利情况，深入探讨其作用机制、临床前和临床疗效以及治疗优势。第一部分将介绍共价和非共价的TEAD棕榈酸口袋结合剂、PPID和PROTAC；第二部分将重点讨论它们在单药和联合疗法中的应用。
使用关键词“TEAD抑制剂”查询了全球专利数据库WIPO（世界知识产权组织）和化学数据库SciFinder?，手动将结果分类为PPID和非PPID药物，并进一步细分为共价和非共价抑制剂，共检索到2017年3月至2024年12月期间的123项专利（排除了肽模拟物和生物制剂）。为了涵盖所有代表性分子，仅详细讨论表1、表5、表10、表12和表16中标记的分子。
引言
TEAD家族的转录因子在调节与细胞增殖、分化、凋亡和组织稳态等关键过程相关的基因表达中起着核心作用。哺乳动物中有四种TEAD成员（TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4），这些转录因子高度保守，并因其在Hippo信号通路中的重要作用而广受认可[1]。该通路对于维持器官大小和抑制肿瘤发生至关重要，其机制涉及激酶和适配蛋白的复杂相互作用，通过共激活因子Yes相关蛋白（YAP）和具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）来调节TEAD的活性[2]。Hippo通路的失调，特别是YAP/TAZ-TEAD复合物的异常激活，与多种癌症（包括肝癌、乳腺癌和结直肠癌）的发病机制密切相关[3]、[4]。YAP/TAZ-TEAD信号通路的过度活跃主要是由肿瘤组织中的机械转导异常、Hippo通路调节因子的失活突变或影响YAP1的融合蛋白激活引起的，这些因素通过促进细胞增殖、抑制凋亡和刺激转移来促进肿瘤发生，使得TEAD成为治疗干预的重要靶点[5]、[6]、[7]、[8]、[9]。
TEAD抑制剂的研究领域迅速发展，涵盖了多种具有不同作用机制的化合物，包括破坏关键的YAP/TAZ-TEAD相互作用、通过阻断保守的棕榈酰化位点来消除TEAD的DNA结合能力，或阻碍这些共激活因子的核定位[11]、[12]。利用这些机制的抑制剂大致可以分为蛋白质-蛋白质相互作用干扰剂（PPID，与TEAD的2/3位点结合）或棕榈酸口袋阻断剂。这类抑制剂的发展不仅凸显了它们在肿瘤学中的潜力，也在治疗纤维化和再生性疾病中显示出应用前景，因为在这些疾病中Hippo通路同样存在失调[139]。
部分内容
TED-347：直接修饰FA
本节将介绍基于与氟芬酸（flufenamic acid，也称为fenamate或FA）结构相似性较低的共价非PPID TEAD抑制剂。氟芬酸是一种棕榈酸模拟物和非甾体抗炎药（NSAID），Pobbati等人首次报道它能够结合TEAD2和TEAD4中的一个中心疏水口袋[13]。通过筛选Pharmaron公司批准的药物库，确认氟芬酸能够结合TEAD4的YAP结合域（YBD）内的棕榈酰化位点。
MSC-4106：默克公司的三环抑制剂
默克公司的三环TEAD抑制剂76（MSC-4106）是通过片段基础药物发现（FBDD）方法发现的[51a]。使用SPR技术对1930种化合物进行筛选，发现了560个能与TEAD1和TEAD3结合的片段，并进一步验证了它们与未结合YAP的TEAD1的结合情况。其中，76a（图7）被选为候选化合物，并与TEAD3共结晶（PDB代码：7ZJQ）。研究表明76a能够结合TEAD3的YBD。IAG933：基于二氢苯并呋喃的PPID
诺华公司开发了一系列基于二氢苯并呋喃结构的YAP-TEAD蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂[114]。基于对TEAD Ω环口袋的结构理解，通过高通量虚拟筛选发现了候选化合物104a（图12）。SAR研究重点关注了该化合物的效力优化以及代谢问题等方面的改进。选定的TEAD降解剂示例
在过去十年中，PROTAC（蛋白酶体靶向嵌合体）技术作为一种强大的新疗法出现，能够通过催化蛋白质泛素化和降解来靶向降解蛋白质，从而无需依赖高受体占有率。这在TEAD抑制剂领域尤为重要，因为开发选择性抑制剂存在困难，而PROTAC可以通过这种机制解决这一问题。单药治疗
复旦大学中山医院披露了一项专利，其中Vivace公司的TEAD1选择性化合物40（VT103）通过抑制心肌纤维细胞中的TEAD1活性，缓解了心肌纤维化和心肌肥厚的症状。此外，40对TEAD1的靶向抑制还能阻止心脏重构，改善心脏收缩和舒张功能，从而显著提高慢性心力衰竭患者的生活质量。棕榈酸口袋的亲水亚口袋——理性设计选择性抑制剂的潜在起点
鉴于不同TEAD亚型的组织特异性表达及其在各种癌症中的作用[136]，明确了解亚型特异性的结构基础对于设计选择性TEAD抑制剂至关重要。在Gibault等人的2022年研究中[137]，利用AlphaFold2生成的hTEAD1–4的结构进行了全面对接分析，以研究这四种同源物的高度保守的C端结构。结论
TEAD抑制剂的治疗潜力代表了肿瘤学和再生医学领域一个令人兴奋且快速发展的方向。作为Hippo信号通路的关键组成部分，TEAD转录因子调控多种重要的细胞过程，包括增殖、分化和凋亡。TEAD活性的失调，特别是其共激活因子YAP和TAZ的异常激活，与多种癌症的发病机制密切相关。
CRediT作者贡献声明
Violet Yijang Chen：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据分析。Jianfei Wan：数据整理。Xiao Ding：指导与概念构思。Feng Ren：指导与概念构思。Alex Zhavoronkov：概念构思与指导。未引用的参考文献
[15], [16], [17], [18], [122], [140], [141], [144]
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
