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这篇综述系统阐述了单宁酸（TA）这一天然多酚在功能水凝胶构建及其伤口愈合应用中的前沿进展。文章详细介绍了TA的理化特性（如丰富的酚羟基）、水凝胶构建策略（如直接共混与后浸泡），并重点总结了TA水凝胶的抗菌、抗氧化（清除ROS）、抗炎、促止血和免疫调节（如促进M2型巨噬细胞极化）等多重生物功能，及其在急慢性伤口、糖尿病溃疡、烧伤等多种创面模型中的显著疗效。
单宁酸（TA）是一种来源广泛的植物多酚，因其与胶原蛋白强大的亲和力，在皮革工业中有着悠久的使用历史。这种长期应用源于TA能够通过多重相互作用与胶原蛋白和明胶形成稳定复合物，使其不仅是一种天然的鞣剂，也是现代生物材料中宝贵的交联剂。近年来，由于其多功能生物活性，包括抗菌、抗氧化、抗炎和止血作用，TA在伤口愈合应用中获得了越来越多的关注。丰富的酚羟基使其能够与生物大分子和无机成分发生多种共价和非共价相互作用（如氢键、金属配位、π-π堆积和氧化偶联），从而增强水凝胶的力学性能和生物学功能。
TA的历史和理化性质
TA是一种广泛分布于橡树、茶叶、没食子等植物树皮、叶片和果实中的天然多酚。其使用可以追溯到几个世纪前，正式的科学调查研究始于十八世纪。TA最早有记载的应用之一是制造铁胆墨水——通常由硫酸铁、阿拉伯树胶、水和从橡树瘿中提取的TA混合而成。另一个具有历史意义的应用是皮革鞣制，这利用了TA对胶原蛋白（动物皮革中的主要结构蛋白）的强亲和力。通过形成稳定复合物，TA提高了生皮对机械降解、微生物攻击和酶水解的抵抗力。
TA通常表现为浅黄色至棕色的无定形粉末或颗粒状物质，表面略有光泽。它高度溶于水和乙醇，并表现出强酸性，其水溶液pH值通常在3至4之间。TA的酚羟基既可以作为氢键供体也可以作为受体，促进了强大的分子间相互作用。其芳香环还能进行π-π堆积和疏水相互作用，有助于TA基体系的结构稳定和超分子组装。
TA的抗氧化活性主要源于其众多的酚羟基，它们可以作为氢供体来中和活性氧（ROS）。具体来说，TA可以将单线态氧（1O2）转化为反应性较低的三线态氧（3O2），从而减少氧化应激并中断自由基链式反应。此外，TA产生相对稳定的酚氧自由基，抑制脂质和蛋白质的氧化。其多酚部分还能螯合过渡金属离子（如Fe2+、Cu+），阻止它们参与产生ROS的Fenton和Haber-Weiss反应。
TA工程化功能水凝胶的构建策略
TA基生物材料已从简单的纳米颗粒和表面涂层发展到水凝胶等块状系统。其中，TA工程化的功能水凝胶因其优异的生物相容性和多功能生物活性而日益受到关注。这些水凝胶通过多种机制促进伤口愈合，包括控制药物释放、保持湿润和刺激细胞增殖。此外，TA固有的抗菌特性对于管理伤口感染，特别是在慢性和污染环境中尤其有益。选择适当的策略将TA纳入水凝胶系统对于提高其机械稳定性、载药效率和治疗性能至关重要。目前，构建TA基水凝胶主要采用两种方法：（1）将TA直接加入水凝胶配方中；（2）将预制的水凝胶浸泡在含TA的溶液中进行后处理。
直接掺入法允许TA通过氢键、静电相互作用等与天然或合成聚合物（如壳聚糖、明胶、透明质酸、聚乙烯醇等）形成动态交联网络，赋予水凝胶优异的可注射性、自愈合和组织粘附性。而后浸泡法是一种简便实用的策略，用于预成型水凝胶的二次交联和表面功能化。该方法能够在不需要复杂化学反应的情况下实现TA的均匀掺入。通过调整TA浓度、浸泡时间和温度等参数，可以微调所得水凝胶的机械强度、保水性和生物活性。
TA工程化水凝胶在伤口愈合中的生物学功能
伤口愈合是一个复杂、动态且精确调控的生物学过程，通常经历四个重叠的阶段：止血、炎症、增殖和重塑。TA工程化水凝胶在这些阶段均发挥着重要作用。
TA对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）均表现出广谱抗菌活性。其抗菌机制是多因素的，涉及物理化学相互作用和生化破坏。TA螯合必需的金属离子（如Fe3+），从而损害细菌的铁获取并干扰重要的代谢途径。此外，它与细菌细胞壁结构（包括肽聚糖和膜磷脂）相互作用，破坏膜完整性并诱导细胞内含物泄漏。
在伤口愈合的早期炎症阶段，免疫系统释放促炎细胞因子，激活中性粒细胞和巨噬细胞产生大量ROS。虽然适量的ROS对于病原体清除和细胞信号传导至关重要，但其过度积累会导致周围组织的氧化损伤，加剧炎症，损害血管生成和上皮再生，最终延迟伤口愈合。TA作为一种有效的电子或氢供体，可以直接清除各种ROS物种，包括羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O2?）、单线态氧（1O2）以及脂质或DNA衍生的自由基，从而减轻氧化损伤并维持细胞氧化还原稳态。
慢性炎症和免疫失调显著阻碍了难愈合伤口中的组织再生和功能恢复。TA基水凝胶表现出强大的抗炎和免疫调节作用。TA抑制促炎介质的过度产生，并破坏伤口微环境内过度激活的炎症级联反应。更重要的是，TA通过促进巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎、组织修复的M2表型极化，在调节免疫细胞表型方面发挥关键作用。
细胞迁移是伤口愈合和组织重建中的基本生物学过程。富含酚羟基并具有良好机械和粘附性能的TA工程化水凝胶可以与细胞外基质（ECM）成分、整合素和细胞表面受体相互作用，从而调节细胞-基质粘附动力学并促进定向细胞运动。研究表明，TA功能化的银纳米颗粒（TA@AgNPs）可促进HaCaT角质形成细胞迁移，表明其在表皮再生方面的潜力。
严重出血是战场创伤、交通事故、手术和自然灾害等紧急情况下的关键问题。TA及其植物提取物长期以来在传统医学中用于控制出血。TA中的酚羟基能够与血浆蛋白（如白蛋白、球蛋白和凝血因子）发生强非共价相互作用（特别是氢键）。这些相互作用促进蛋白质聚集并加速纤维蛋白网络形成，从而促进快速凝血和控制出血。
TA工程化水凝胶在伤口修复中的应用进展
TA工程化水凝胶在切口伤口的闭合和修复中显示出巨大潜力。与传统缝线和钉合器相比，TA基水凝胶生物粘合剂能提供机械支撑、止血作用，并能有效密封伤口以防止液体渗出，同时其固有的生物活性如抗菌、抗炎和抗氧化作用能主动促进组织再生和伤口愈合。
对于慢性感染伤口，TA提供了一个有前景的多功能策略。其广谱抗菌、抗炎、抗氧化和组织再生作用可以协同解决慢性伤口的多因素病理。例如，将TA与热响应聚合物（如聚N-异丙基丙烯酰胺，PNIPAM）和银纳米颗粒结合形成的水凝胶，在感染的全层伤口小鼠模型中能显著减少局部炎症，促进新生血管形成和胶原重塑，并增强整体伤口闭合。
在烧伤治疗方面，TA负载的水凝胶系统因其保湿性、优异的生物相容性和可持续递送生物活性分子的能力而备受关注。例如，由聚丙烯酰胺、3-甲酰基硼酸和TA组成的多功能水凝胶（PAFT）表现出强大的防脱水、抗菌和止血特性，并在深二度烧伤大鼠模型中显著加速伤口闭合，同时最大限度地减少增生性疤痕形成。
TA工程化水凝胶在管理糖尿病伤口方面也显示出优势。糖尿病伤口独特的病理微环境，包括持续的高血糖、升高的ROS水平、受损的血管生成和增加的细菌定植，导致持续炎症并显著阻碍愈合。TA工程化水凝胶的抗氧化、免疫调节和抗菌功能能有效改善这一微环境。例如，通过动态键合TA和苯硼酸修饰的透明质酸形成的刺激响应水凝胶，能够实现按需TA释放，从而在糖尿病伤口部位实现ROS清除、炎症抑制和增强再生。
此外，TA工程化水凝胶在放射诱导的皮肤损伤（RISI）、术后腹部粘连、胃肠吻合口漏、口腔黏膜缺损以及眼部组织保护与修复等其他形式的病理性组织损伤管理中，也展现出独特的优势和应用潜力。
结论与展望
随着材料科学、组织工程和系统免疫学等领域持续合作，TA基水凝胶已成为下一代伤口管理和组织再生中有前景的平台。尽管在感染控制、免疫调节和组织再生方面取得了令人鼓舞的临床前进展，但TA基水凝胶的临床转化仍面临一些挑战，包括TA的稳定性与可控释放问题、生物安全性与剂量依赖性毒性、对其生物学活性的深层机制理解不足以及当前动物模型的局限性等。
未来，TA可以合理地与各种功能剂（如抗菌肽、生长因子、外泌体和RNA疗法）整合，构建具有响应性释放和适应性调节能力的智能伤口敷料。此外，结合3D打印、微针阵列以及可喷涂或贴片式平台等先进递送技术开发TA工程化水凝胶，可能会进一步拓宽其在治疗复杂伤口、深部组织损伤和器官缺损方面的适用性。最终，对TA基水凝胶的长期稳定性、生物降解性、免疫原性和药代动力学的全面评估，对于为其临床转化和监管批准奠定坚实基础至关重要。
