《Carbohydrate Polymers》：A chitosan-based composite scaffold as a bioactive strontium-delivery system mediating accelerated bone regeneration
编辑推荐：
骨缺损修复的复合材料CS/SF@SrAlg通过微流控电喷雾技术制备，整合壳聚糖、丝心蛋白纤维和锶alginate微球，兼具优异生物相容性、力学性能及可控的锶离子缓释特性，促进成骨矿化及血管生成，临床转化潜力显著。
Jiyang Zeng|Wei Li|Yawei Li|Zhiming Tu|Hong Ma|Yuliang Dai|Bing Wang|Hongbing Deng
中南大学第二湘雅医院脊柱外科，中国长沙410011
摘要
由创伤、肿瘤切除或感染引起的骨缺损在骨科实践中代表了重大的临床挑战。目前的骨移植材料通常受到较差的成骨能力、供体部位并发症以及不足的机械性能的限制。在这项研究中，我们通过微流控电喷雾技术结合纤维断裂-重组技术，开发了一种由壳聚糖、丝素纤维和海藻酸锶微球（CS/SF@SrAlg）组成的复合骨再生支架。这种基于壳聚糖的复合支架结合了优异的生物相容性、广泛的可用性和增强的机械性能。组分之间的化学交联和物理相互作用促进了可控的Sr2+释放。该支架具有分层多孔结构，有助于细胞渗透，而丝素纤维则提高了机械强度并有助于维持最佳的微环境。体外实验表明，该支架显著增强了细胞增殖、迁移和成骨矿化作用，细胞增殖率超过了120%。在大鼠颅骨缺损模型中，该支架显著促进了血管生成和骨形成，植入8周后观察到81.8% ± 1.48%的骨再生覆盖率。机制研究表明，它通过调节关键的PI3K-Akt信号通路来促进成骨作用。总体而言，CS/SF@SrAlg支架是一种有前景的骨缺损修复生物材料，具有巨大的临床应用潜力。
引言
全球每年因创伤、肿瘤切除、感染或手术干预而产生的骨缺损超过2000万例（Song, Xu, & Zhang, 2023; Zhao et al., 2024）。60%的受影响个体需要骨移植以实现功能恢复（Bao et al., 2026）。这些损伤不仅给患者带来严重的疼痛和功能障碍，还给医疗系统带来了巨大的社会经济负担（Li et al., 2022; Li et al., 2025）。特别是在大面积骨缺损的情况下，宿主的天然再生能力明显有限，无法促进功能性骨再生，这在临床管理中是一个巨大的挑战（Du, Zhou, & Peng, 2025; Li et al., 2023; Zhou et al., 2021）。
为了解决上述挑战，人们开发了人工骨材料作为自体骨移植的替代品或补充品，其核心目标是通过模拟天然骨组织的结构特征和生物功能来促进骨再生（Koons, Diba, & Mikos, 2020）。为了实现这一目标，人们探索了多种骨组织工程支架，包括合成聚合物、天然聚合物以及无机或有机-无机复合系统（Yang et al., 2024）。合成聚酯（如聚乳酸、聚己内酯及其共聚物）具有良好的机械性能和可调的降解行为（Zhang et al., 2022; Zhao et al., 2021）；然而，它们的生物活性有限，限制了其主动诱导成骨分化的能力。相比之下，基于生物活性陶瓷的无机或复合支架可以增强骨传导或骨诱导性能（Shao et al., 2025; Swain, Dubey, & Rautray, 2026），但它们在结构兼容性和加工灵活性方面仍存在固有局限性。基于天然聚合物的材料（包括胶原蛋白、明胶、壳聚糖和丝素纤维）更接近天然细胞外基质的组成和结构，因此通常表现出更好的生物相容性和细胞调控能力（Wang et al., 2025; Zhou et al., 2025）。其中，壳聚糖和丝素纤维因其凝胶形成能力和生物安全性以及已证明的促成骨潜力而被广泛用于构建骨修复支架（Long et al., 2025; Ma et al., 2023）。然而，尽管具有这些优势，基于天然聚合物的支架仍然普遍表现出不足的骨诱导能力，以及难以与天然骨组织匹配的机械性能和降解特性（Cheng et al., 2024）。这些局限性在承重部位或大范围骨缺损的修复中尤为明显，从而阻碍了其进一步的临床应用（Liu et al., 2023; Yuan et al., 2025）。
成骨分化和骨组织矿化是骨缺损修复中的关键过程（Huang et al., 2024; Tanaka et al., 2022）。用生物分子功能化支架是最有前景的策略，其优势在于通过持续和局部释放来增强成骨效果。然而，这类策略在释放动力学控制方面存在显著缺陷（Yue et al., 2025）。一个典型问题是生物活性因子的初始爆发性释放，无法在整个关键愈合期间维持治疗有效的浓度（Zhang et al., 2023）。生物活性分子在复杂的体内微环境中经常表现出稳定性差的问题，这使它们容易受到酶降解和快速清除，导致生物利用度低（Du et al., 2025; Xia et al., 2021）。尽管可以诱导短期的成骨反应，但不受控制的释放行为和活动时间不足往往使得难以实现持续、稳定和高效的骨修复效果，特别是在大范围或承重骨缺损的情况下（Mei et al., 2022; Tang et al., 2025）。此外，现有的预制支架往往难以适应骨缺损的不规则几何形状，并且在与宿主骨组织的界面处粘结强度较弱（Chu et al., 2025）。特别是在周围软组织的压力和肢体运动下，它们容易发生无菌松动或移位，最终导致骨吸收和不愈合（Xi et al., 2025; Xie et al., 2025）。因此，开发能够持续和可控释放生物活性物质的新的人工骨材料构建系统对于推进骨缺损修复疗法具有重要意义。
在骨组织工程支架的设计中，加入额外的功能组分以增强成骨微环境是一种广泛采用的策略。无机相（如羟基磷灰石、磷酸钙和生物活性玻璃）由于其化学性质与天然骨矿物质相似，可以在支架表面提供钙和磷酸根离子，从而促进类骨磷灰石的成核，进而促进生物矿化过程（Chen et al., 2024; Zhao et al., 2022）。然而，它们的生物调控效果高度依赖于其物理形态和离子释放行为，这使得在整个骨修复过程中难以实现精确和持续的调节。相比之下，具有骨调控活性的功能离子的输送越来越受到关注。其中，作为生物活性金属离子的锶离子（Sr2+）在骨组织再生过程中表现出显著的促成骨效果（Wang et al., 2025）。最近，Liu等人开发了一种CMCS/SA/Sr-nHA水凝胶支架，实现了双重抗菌和成骨功能，突显了基于锶的材料的骨再生潜力（Liu et al., 2024）。加入Sr2+可以增强成骨细胞相关功能，并参与骨矿化的调节，从而改善骨缺损修复和骨整合效果（Li et al., 2024; Zhang et al., 2025）。尽管这些材料在促进骨缺损修复和骨整合方面取得了有希望的结果，但它们仍面临几个挑战：复杂的制备过程、难以实现持续和可控的Sr2+释放，以及某些聚合物组分可能带来的细胞毒性（Mehta & Gentleman, 2026; Wu et al., 2022）。因此，我们假设将持续的Sr2+释放、丝素纤维的机械增强作用以及仿生多孔壳聚糖基质整合到多尺度支架中，可以创建一个协同的骨再生微环境。与单一因素输送系统相比，这种优化的微环境通过增强的Sr2+释放动力学、结构支持和地形引导，加速了骨修复。本研究旨在制备这样的支架并系统地测试这一假设。
在这里，我们通过化学交联、静电相互作用和氢键作用，构建了一种由三种材料组成的新型骨组织工程支架——即壳聚糖/丝素纤维@海藻酸锶微球（CS/SF@SrAlg）（图1）。得益于这种有利结构，海藻酸锶微球能够实现缓慢和持续的Sr2+释放，有效促进成骨细胞分化和骨组织矿化，从而建立一个自然的控释系统。此外，嵌入的丝素纤维不仅显著增强了支架的机械性能，而且在其降解过程中产生的生物活性短肽可以进一步促进细胞增殖和迁移。该支架表现出优异的结构稳定性，在植入后抵抗压缩塌陷，同时有效防止周围软组织侵入骨缺损区域。同时，其三维多孔结构模仿了细胞外基质（ECM），促进了营养物质的传输，支持成骨细胞的生长和功能表达。此外，支架在质量传输、应力分布和细胞引导方面的作用通过构建多尺度复合结构得到了系统优化。这些改进协同促进了骨组织微环境的重建，为骨缺损修复提供了创新解决方案。体外实验表明，这种含锶的支架显著促进了成骨细胞的增殖、迁移、分化和矿化活动。体内动物实验表明，植入后减少了局部炎症反应，加速了血管生成，并显著增强了骨修复效果（图1）。RNA转录组测序研究的结果表明，PI3K-AKT信号通路的激活显著加速了骨修复过程。总之，CS/SF@SrAlg复合支架在骨组织再生领域具有相当大的应用潜力。
材料
壳聚糖（CS，分子量约179.17 kDa，脱乙酰化率≥95%，粘度100–200 mPa·s）由上海Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd.提供。丝素纤维（SF）可通过简单处理从蚕茧中获得，购自Cellamatrix Co., Ltd.（武汉，中国）。海藻酸钠（AR，纯度90%，分子量约125 kDa，粘度=200 ± 20 mPa·s，M/G=1:1），购自Macklin（中国）。SrCl2由Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.（中国）提供。
SrAlg和CS/SF@SrAlg的合成与表征
气凝胶支架由三种主要成分组成：壳聚糖（CS）、丝素纤维（SF）和海藻酸锶微球（SrAlg）。这些组分通过多种交联机制相互连接，主要涉及氢键、静电吸附和离子交联反应（图1）。首先，使用微流控电喷雾技术将海藻酸钠溶液喷射到氯化锶溶液中，从而形成均匀形状的...
结论
总之，本研究开发了一种用于治疗骨缺损的新型骨修复生物材料——一种基于壳聚糖的复合支架（CS/SF@SrAlg）。该支架作为一种生物活性输送系统，能够控制释放锶离子，结合了优异的机械性能、持续的锶释放能力和促进成骨矿化的能力，从而显著加速了骨再生过程。
CRediT作者贡献声明
Jiyang Zeng：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，数据管理，概念化。
Wei Li：撰写 – 审稿与编辑，监督。
Yawei Li：撰写 – 审稿与编辑，监督。
Zhiming Tu：撰写 – 审稿与编辑，资源提供。
Hong Ma：撰写 – 审稿与编辑，资源提供，数据管理。
Yuliang Dai：撰写 – 审稿与编辑，资源提供。
Bing Wang：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，方法学，资金支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到了湖南省自然科学基金（编号202204073640）、国家自然科学基金（编号22302035）和中央高校基本科研业务费（编号2042024kf0025）的财政支持。
