《Cancer》：Evolving strategies in prostate cancer: Emerging approaches and unmet needs from the Bridging the Gaps in Prostate Cancer expert panel
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本综述系统梳理了前列腺癌（PC）诊疗领域的最新进展与挑战，涵盖从高危局限性病变到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的全疾病周期管理。文章重点探讨了基因组生物标志物、人工智能（AI）工具、前列腺特异性膜抗原-正电子发射断层扫描（PSMA-PET）成像、新型内分泌疗法（如ARPI）、放射性配体疗法（如177Lu-PSMA-617）及PARP抑制剂等前沿技术的应用与优化序列，同时强调了管理治疗相关并发症（如心血管疾病风险、骨健康、认知影响）及生活方式干预的重要性，为个体化治疗提供了权威的专家视角。
高危局限性前列腺癌
在局限性前列腺癌的治疗中，准确的风险分层至关重要。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南主要依据临床病理特征对高危和极高危患者进行分类，但该群体预后存在显著异质性。因此，利用基因组生物标志物和人工智能工具进行更精准的风险评估成为研究热点。例如，22基因基因组分类器（GC，如DECIPHER）已被验证可用于预测远处转移、前列腺癌特异性死亡和总生存期（OS）。此外，多模态人工智能衍生生物标志物测试（Artera MMAI）能够预测高危非转移性前列腺癌患者从长期 versus 短期雄激素剥夺疗法（ADT）中的获益情况，为ADT疗程的个体化决策提供了依据。
影像学方面，前列腺特异性膜抗原-正电子发射断层扫描（PSMA-PET）凭借其高灵敏度，已成为高危患者初始分期和生化复发（BCR）设置中的首选成像方式。多项试验（如OSPREY、proPSMA）证实，PSMA-PET在检测盆腔淋巴结和转移性疾病方面优于传统成像。然而，其超高灵敏度也可能导致分期迁移，使得部分原本归类为局限期的患者被重新划分为转移性疾病，这对治疗策略（如是否放弃根治性治疗）提出了新的挑战。专家指出，需注意PSMA-PET假阳性结果的可能性，并建议使用标准化报告系统（如PRIMARY评分、PROMISE或PSMA-RADS）并结合临床背景进行解读。此外，近期使用ADT会影响PSMA-PET的性能特征，因此专家建议在计划近期进行PSMA-PET检查前应避免启动ADT。
治疗强化策略上，对于预期寿命超过5年的高危局限性前列腺癌患者，推荐放疗联合1.5-3年ADT。对于极高危患者，基于相关研究结果，指南推荐在ADT和放疗基础上加用阿比特龙。多项III期临床试验（如ENZARAD, PROTEUS, ATLAS, ERADICATE）正在评估加用雄激素受体通路抑制剂（ARPI）能否改善高危局限性前列腺癌患者的无生化复发生存期或无远处转移生存期。专家小组指出，直肠指检（DRE）和多参数磁共振成像（mpMRI）的观察者间差异较大，可能影响T分期的准确性，进而影响风险分类。在决定是否强化或弱化治疗时，还应考虑非影像学风险因素，如PSA倍增时间（PSADT）、非前列腺癌死亡风险以及基因组风险分类器等。
生化复发（BCR）的管理
根治性前列腺切除术后，约三分之一患者会在10年内出现生化复发（BCR），这可能提示存在微转移、局部、区域或远处疾病。PSMA-PET的广泛应用显著改变了BCR的评估和管理格局，它能检测出传统成像无法发现的隐匿性转移灶。更短的PSA倍增时间（PSADT）与疾病进展和前列腺癌特异性死亡风险增加相关，这类患者可能受益于超越常规ADT和/或挽救性放疗的强化治疗。EMBARK试验显示，对于PSADT <9个月的生化复发患者，恩扎卢胺联合亮丙瑞林相较于亮丙瑞林单药，能带来更优的无转移生存期、更长的至PSA进展时间以及更高的8年OS率。值得注意的是，在符合EMBARK试验标准的患者队列中，PSMA-PET阳性率高达84%，这凸显了在该人群治疗中考虑PSMA-PET结果的重要性。
对于传统成像未见转移但PSMA-PET发现寡转移灶的患者，转移灶定向治疗（MDT）可能提供早期干预机会。EXTEND试验表明，在间歇性激素治疗基础上加用转移灶定向放疗（MDT）可延长转移灶数量不超过5个的患者的中位无进展生存期（PFS）。STOMP和ORIOLE试验的汇总分析也显示，MDT可改善寡转移BCR患者的无放射学进展生存期（rPFS），尤其是在携带高风险突变患者中。然而，专家也提醒，PSMA-PET可能发现传统成像无法检测的隐匿转移灶，需警惕过度治疗的风险。
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）
尽管mHSPC的治疗选择显著增加，但临床实践中仍有相当比例患者仅接受ADT单药治疗，这与标准治疗存在差距。mHSPC患者具有高度异质性，最佳系统治疗方案差异很大。目前，ADT联合一种ARPI（如阿比特龙、阿帕他胺、恩扎卢胺）被认为是高瘤负荷mHSPC的最低标准治疗。达罗他胺近期也基于ARANOTE试验结果获批用于联合ADT治疗mHSPC。三药联合方案（ARPI + ADT + 多西他赛）在PEACE-1和ARASENS试验中显示出相较于ADT-多西他赛双药方案更能延缓疾病进展并改善OS。然而，三药方案的毒性更高，且试验人群多为高危、同步性转移患者。系统综述和荟萃分析提示，三药治疗可能更适用于同步性、高瘤负荷疾病，而ARPI-ADT双药治疗可能更适合异时性、低瘤负荷疾病。专家指出，多西他赛在ADT和ARPI基础上的附加获益尚不明确，相关临床试验正在进行中。
生物标志物和基因组检测方面，尽管目前主要依据疾病负荷和发病类型（初诊 vs. 异时性）指导系统治疗选择，但生物标志物有望帮助优化mHSPC的治疗选择。AMPLITUDE试验的中期分析显示，在HRR基因突变的mHSPC患者中，在阿比特龙和泼尼松基础上加用尼拉帕利（相较于安慰剂）可改善rPFS和至症状进展时间。这提示HRR状态或可用于筛选适合PARP抑制剂治疗的患者。然而，真实世界数据显示胚系和肿瘤基因检测的应用率较低，大多数可靶向的HRR基因改变首次在mCRPC阶段被发现。
前列腺定向放疗在低瘤负荷mHSPC中的作用也受到关注。PEACE-1和STAMPEDE试验的H组数据显示，对于初诊低瘤负荷mHSPC患者，在前列腺定向放疗基础上加用系统性治疗（如ADT±多西他赛或阿比特龙）可改善rPFS、无去势抵抗生存期，并降低严重泌尿生殖事件发生率，甚至在STAMPEDE试验中观察到OS获益。但专家指出，仍需更多研究确认其OS获益，并且放疗相关的早期和晚期毒性也是需要考虑的问题，尤其是随着患者预期寿命的延长。
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
PSMA靶向放射性配体疗法（RLT）是mCRPC治疗的重要进展。由于大多数mCRPC病灶表达PSMA，177Lu-PSMA-617等RLT能将β粒子辐射递送至PSMA阳性细胞和肿瘤微环境。该药最初获批用于既往接受过ARPI和紫杉类化疗的mCRPC，后基于PSMAfore试验结果，其适应症扩展至接受过一种ARPI且适合延迟紫杉类化疗的mCRPC患者。另一款PSMA RLT药物177Lu-PNT2002在SPLASH试验中也显示出优于ARPI转换的rPFS和健康相关生活质量。然而，PSMA RLT与多西他赛的相对疗效仍是未解之谜，且患者选择标准在不同试验间差异较大。关于PSMA靶向RLT的最佳剂量、分次、联合用药和间歇性给药方案等问题也尚待解答。
镭-223（223Ra）是一种骨靶向放射性药物，可递送高能α粒子，用于伴骨转移的mCRPC患者能带来OS获益，尽管治疗常不伴随显著的PSA下降。ERA-223试验曾引发对223Ra增加骨折风险的担忧，但事后分析显示使用骨支持剂（BSA，如地舒单抗、唑来膦酸）的患者骨折发生率较低。近期PEACE-3试验的中期分析显示，在恩扎卢胺基础上加用223Ra可显著改善rPFS和OS，且未增加骨折风险，值得注意的是该试验中大多数患者使用了BSA。专家认为223Ra对于不表达PSMA或仅有骨转移的疾病可能是一个有价值的选择。
PARP抑制剂（PARPi）的序列应用是另一热点。基于临床前研究的协同作用，PARPi与ARPI的联合应用受到关注。目前已有三种PARPi-ARPI组合（奥拉帕利-阿比特龙、他拉唑帕利-恩扎卢胺、尼拉帕利-阿比特龙）获批用于HRR突变mCRPC患者。专家指出，PARPi和ARPI序贯使用的临床效果仍是未解问题。BRCAAway试验提示奥拉帕利和阿比特龙联合使用可能优于序贯或单药治疗，但该研究效力不足。PROFOUND和TRITON-3试验的探索性亚组分析则提示ARPI进展后使用PARPi仍可能带来临床获益。此外，回顾性数据观察到既往使用PARPi可能与携带DNA损伤修复基因突变患者对177Lu-PSMA-617反应降低相关，这需要进一步研究。
针对ARPI耐药mCRPC，新型AR靶向疗法正在开发中。AR通过体细胞突变、基因扩增、过表达等多种机制产生耐药。蛋白降解靶向联合体（PROTAC）AR降解剂（如ARV-766, BMS-986365）可将AR靶向降解，在mCRPC患者中观察到PSA下降和临床活性，尤其对携带LBD突变的患者。Opevesostat通过抑制所有类固醇激素合成的限速酶CYP11A1，在经多线治疗的携带LBD突变的mCRPC患者中也能引起PSA下降，但肾上腺功能不全是其关键安全性问题，需要短期大剂量糖皮质激素治疗。
系统治疗的并发症
骨健康是ADT治疗中的重要问题。ADT使用增加骨折风险，而骨折是前列腺癌患者死亡的独立预测因子。超过90%的mCRPC患者存在骨转移，结合持续ADT，进一步增加了骨骼相关事件（SRE）的风险。使用骨支持剂（BSA）可降低mCRPC患者的SRE风险，但似乎在mHSPC人群中不能延长OS。颌骨坏死是BSA的潜在严重并发症，但研究表明其总体获益通常大于风险。定期评估骨密度和实施支持骨健康的生活方式干预（如钙和维生素D补充、戒烟、限酒、负重运动）也有助于降低骨折风险。
心血管风险方面，尽管雄激素导向疗法与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加相关，但前列腺癌患者对ASCVD的评估和治疗不足。选择不同的雄激素剥夺药物也需考虑心血管风险，例如HERO试验显示口服GnRH拮抗剂瑞卢戈利相较于亮丙瑞林，在达到更优睾酮抑制的同时，主要不良心脏事件风险更低。专家强调与初级保健提供者（PCP）合作以及教育PCP认识前列腺癌疗法对心血管健康影响的重要性。
ADT的心理和认知影响也不容忽视。前瞻性研究表明ADT与轻度认知功能下降和痴呆风险增加相关。ARPI联合ADT治疗相较于标准治疗，与认知和精神障碍、癫痫发作、疲劳和跌倒风险增加相关。ACE研究显示阿比特龙和恩扎卢胺治疗6个月后平均复合认知结果相似，但恩扎卢胺组患者的自觉认知能力、疲劳和抑郁更差。抑郁在前列腺癌患者中也很常见，估计患病率为15%-20%。专家指出，识别睡眠障碍很重要，因为它们可能加重雄激素导向治疗患者的认知下降和抑郁。
生活方式干预对优化生存期至关重要。更多摄入植物性食物、减少动物性食物摄入与较低的前列腺癌发生风险和更好的生活质量相关。诊断后更高水平的体育活动与较低的前列腺癌特异性死亡率相关，并能中度改善癌症特异性生活质量和疲劳。吸烟者在诊断时吸烟与更高的前列腺癌特异性死亡率相关。解决社会支持问题也很重要，因为有伴侣的前列腺癌患者生活质量优于无伴侣者。
综上所述，随着前列腺癌管理策略的快速演变，在生物标志物、诊断成像、现有疗法的最佳应用以及管理治疗长期不良反应方面仍存在许多问题。开发靶向AR的新方法和AR非依赖性治疗策略对于ARPI耐药的mCRPC是必要的。随着前列腺癌患者预期寿命的延长，实施生活方式干预和多学科管理治疗的长期健康影响显得愈发重要。
