《Cellular Signalling》：How molecular mechanisms of aging drive Alzheimer's disease pathology
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衰老通过激活BACE1/γ-分泌酶、抑制胶质细胞和脑脊液清除Aβ、引发SASP-神经炎症恶性循环、破坏突触网络等多维度机制促进阿尔茨海默病病理，精准干预策略包括衰老细胞清除、SASP抑制、表观遗传重编程及生物标志物指导的早期干预。
Junkai Chang|Tingting Liu|Xiangshu Cheng|Jianshe Wei
河南大学淮河医院转化神经泌尿学中心，河南大学生命科学学院脑科学研究研究所，开封475004，中国
摘要
衰老是导致生物功能障碍的“多维引擎”，它可以从根本上重塑阿尔茨海默病（AD）的病理机制。本文系统阐述了衰老如何协同促进AD的核心病理变化：衰老会上调β-分泌酶1（BACE1）/γ-分泌酶的活性，损害胶质细胞的清除功能以及脑膜淋巴引流，加速Aβ蛋白的沉积；激酶/磷酸酶的失衡、分子伴侣蛋白的功能障碍以及衰老外泌体介导的Tau蛋白“种子”的传播都会促进Tau蛋白的病理形成；小胶质细胞的过度反应性和星形胶质细胞向A1表型的转化会形成与衰老相关的分泌表型（SASP），从而引发神经炎症的恶性循环；突触蛋白的下调和默认模式网络的解体会导致认知能力下降。最近的研究发现，衰老小胶质细胞向疾病相关小胶质细胞（DAM）表型的转化障碍、外周-中枢衰老信号传递途径（如肠-脑轴、免疫-脑轴和代谢-脑轴）以及昼夜节律/血管代谢的失调，已成为新的干预靶点。针对衰老机制的精准策略——如清除衰老细胞、抑制SASP、表观遗传重编程和基于生物标志物的早期干预——为阻止AD的进展提供了新的途径。
引言
全球人口老龄化加剧，使得阿尔茨海默病（AD）成为威胁老年人健康和生活质量的主要公共卫生问题。AD的发病率随年龄增长而呈指数级上升，65岁以上人群的风险每五年翻一番，85岁以上人群的患病率高达30-50%，这凸显了衰老在AD发病机制中的核心作用[1][2][3]。过去，衰老常被视为机体随时间被动衰退的过程。然而，最新研究表明，衰老是一个由复杂分子网络调控的主动生物过程。Kroemer等人提出的“衰老特征”涵盖了多个维度，包括基因组不稳定、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭以及细胞间通讯的改变[4]。这些特征相互交织，共同决定了衰老过程中的功能衰退和结构变化。
传统的AD研究主要关注脑内的核心病理变化，如β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白缠结，遵循“以病理为中心”的研究模式。然而，基于这一模式的干预策略在临床试验中屡次失败，表明AD的发病机制比预期要复杂得多。随着对衰老与AD关系的深入研究，一种新的“多维时空衰老网络失衡模型”逐渐形成[5][6]。该模型强调了衰老特征与AD病理之间的时空协同作用，并从分子和细胞层面逐步解析了AD的驱动机制（见图1）。本文认为，衰老为AD创造了有利的环境，但只有当与年龄相关的过程被病理放大且内源性适应机制失效时，疾病才会显现。
部分内容
DNA损伤的累积与修复机制效率的下降
在衰老过程中，神经元持续受到多种DNA损伤因素的攻击，包括内源性因素（如线粒体呼吸产生的活性氧（ROS）和外源性因素（如环境辐射和化学毒素），导致DNA损伤不断累积。氧化应激作为内源性DNA损伤的主要诱因，会促进碱基氧化修饰和DNA单链及双链断裂的发生
APP活性/表达的上调
APP依次被BACE1和γ-分泌酶切割产生Aβ。在衰老背景下，APP处理酶的活性和表达发生了显著变化[100]。随着年龄的增长，BACE1基因启动子区域的甲基化水平降低，转录因子结合增加，导致BACE1表达上调。同时，衰老细胞中多种应激信号通路（如氧化应激和内质网应激）被激活肠-脑轴：与年龄相关的肠道菌群失调→代谢物变化（短链脂肪酸减少/TMAO增加）→神经炎症/血脑屏障通透性改变
肠-脑轴是一个复杂的神经、免疫和内分泌通路，实现肠道与大脑之间的双向通信。在衰老过程中，肠道微生物群的结构和功能发生显著紊乱，表现为短链脂肪酸（SCFAs）的产生减少和TMAO水平升高——这些变化得到了人类队列研究和动物模型的支持[144][145]。这些代谢变化与神经炎症密切相关针对衰老机制：AD预防和干预的新策略
针对与年龄相关的细胞间/器官间信号传递的精准策略——如清除衰老细胞（senolytics）、衰老形态学调控（senomorphics）、表观遗传重编程和基于生物标志物的早期干预——为阻止AD进展提供了新的途径（见图6）。定义脑组织特异性的衰老生物标志物：超越p16INK4a，寻找神经元/胶质细胞特异性的标志物
目前广泛使用的衰老生物标志物（如p16INK4a）虽然在多种细胞类型中都有表达，但缺乏脑组织特异性，无法区分神经元和胶质细胞等不同类型的衰老状态[65]。因此，需要寻找细胞类型特异性的衰老生物标志物。例如，α-突触核蛋白的异常磷酸化和聚集可能是衰老神经元的特异性标志物；胶质纤维酸性蛋白的过度表达和异常修饰也可能作为衰老的标志结论
衰老是AD的核心风险因素，它通过调节多个维度（分子、细胞和系统层面）来创造一个有利于Aβ/Tau蛋白病理形成、神经炎症加剧和突触网络崩溃的病理环境。理解衰老与AD之间的复杂相互作用网络，特别是以胶质细胞为主的衰老过程及其调控机制，对于AD的防治至关重要
CRediT作者贡献声明
Junkai Chang：撰写初稿，可视化制作。Tingting Liu：撰写初稿。Xiangshu Cheng：指导工作，争取资金。Jianshe Wei：指导工作，争取资金。
资金声明
本工作部分得到了国家自然科学基金（81271410、32161143021）、河南省科技重点项目计划（252102311160、182300410313）和河南省医学科技重点项目计划（SBGJ202402075）的支持。
