《PLOS Computational Biology》：In silico model of basal ganglia deep brain stimulation in Parkinson’s disease captures range of effective parameters for pathological beta power suppression
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本综述深入探讨了帕金森病中基底节（BG）病理性β波段（12-30 Hz）活动与运动症状的关联。作者通过构建一个计算模型，模拟了多巴胺耗竭条件下，丘脑底核（STN）深层脑刺激（DBS）对BG网络的影响。研究发现，只有纳入突触的短期可塑性（STP），模型才能再现临床上有效的DBS强度范围。STN-DBS通过干扰BG内两个独立的β振荡环路（即STN-GPe-TI环路和FSN-D2-GPe-TI环路）的同步化，从而抑制全网络的β振荡。此外，DBS还能增强纹状体中D1和D2中型多棘神经元（MSN）的γ波段活动。模型还探索了不同刺激参数（频率60–150 Hz，强度为受刺激STN神经元比例）的疗效，揭示出60–80 Hz频率刺激可能以低于标准130 Hz的强度实现β去同步化。该模型为在计算机中测试多种刺激模式奠定了基础。
背景与引言
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，其运动症状与基底节活动的β波段（12-30 Hz）成分病理性增高密切相关。深层脑刺激是抑制帕金森病症状的有效疗法，并能抑制这种病理性的β活动，但其作用机制尚未完全阐明。为了更深入地理解DBS的机制，研究人员构建了计算模型来模拟健康、帕金森病以及DBS条件下的基底节环路。
结果：刺激强度与突触可塑性在DBS诱导的β功率抑制中的相互作用
研究构建了一个尖峰神经元网络模型来模拟多巴胺耗竭状态下的基底节，并探究了丘脑底核DBS对神经活动的影响。研究的一个核心发现是，当模型包含了短期可塑性时，需要刺激大约40%的STN神经元才能将β活动抑制到正常水平，这与临床观察结果一致。然而，当模型中不包含短期可塑性时，仅需刺激8%的STN神经元即可消除过度的β功率并恢复正常水平，这与实验和临床发现相矛盾。这突显了基底节网络中的突触可塑性在塑造DBS效果中的关键作用。研究发现，STN的放电率随刺激比例的增加而下降，这与DBS在目标区域产生抑制性作用的部分实验结果一致。
DBS调节基底节神经活动频谱：超越β抑制
研究进一步探索了STN-DBS对其他基底节核团的网络层面影响。GPe-TI和GPe-TA直接接收来自STN轴突的DBS脉冲，其功率谱在刺激频率附近显示出尖锐的峰值，同时β功率分别下降了73.1%和70.8%。而对于不直接接收STN输入的其他核团（如D1、D2），则没有观察到这种峰值。STN-DBS降低了D1和D2的β活动，但增强了它们的γ活动。特别是在D1神经元中，健康状态和帕金森病状态下均无显著的γ波段活动，但在STN-DBS后出现，增幅达555%。相比之下，D2神经元在帕金森病状态下即使在没有刺激的情况下也表现出γ振荡，STN-DBS使其γ波段活动增加了133.7%。此外，STN-DBS恢复了纹状体中型多棘神经元的平衡，增加了D1神经元的放电率，使其更接近健康状态。
DBS使基底节中的两个β振荡器去同步化
为了理解DBS如何抑制病理性β振荡，研究聚焦于基底节内两个主要的β生成环路：STN-GPe-TI环路和FSN-D2-GPe-TI环路。在健康的多巴胺水平下，这两个环路在很大程度上独立运行，而在多巴胺耗竭时它们的同步化导致了病理性β振荡的出现。研究发现，随着DBS强度的增加，D2的β功率也下降，当大约40%的STN神经元受到刺激时，D2的β功率接近健康水平。尽管在有效刺激下，STN和D2的平均β频率相近，但它们的活动并未同步。通过计算锁相值发现，在健康状态下，两个振荡器高度独立，而在帕金森病状态下，它们高度同步。随着DBS强度的增加，两个振荡器的同步化程度降低，在刺激约40%的STN神经元时，锁相值达到健康状态的水平。
DBS设置对β功率调节的影响
研究探索了DBS参数设置对其效果的影响。首先，将DBS脉冲替换为平均脉冲间隔为7毫秒的泊松过程，结果发现这种泊松过程的DBS不仅无法抑制STN的β功率，反而使其增加。这表明，要有效破坏强烈的病理性β节律并恢复正常的基底节网络动力学，规则的输入是必要的。其次，系统地研究了刺激频率（从60赫兹到150赫兹）和强度对STN病理性振荡活动的影响。热图分析揭示了非单调的治疗边界：大约85–125赫兹的刺激频率需要相对较高的刺激强度才能使β功率降低到健康水平；而较低频率（低于约80赫兹）和较高频率（高于约130赫兹）所需的强度则较低。这一发现与临床观察结果一致，即在130–150赫兹的标准高频刺激之外，60赫兹的刺激也可能具有临床效果。此外，恢复D2/D1活动平衡所需的刺激强度边界始终低于β抑制的治疗阈值，表明重新平衡D2/D1活动发生在比完全β功率正常化更低的刺激强度下。
讨论
本研究提出的STN-DBS对基底节网络影响的计算模型，重现了DBS诱导的β抑制，并强调了两个β环路之间的去相位差在此过程中的作用。模型显示，DBS通过使两个相互作用的β生成环路去耦合来抑制病理性β活动。增加刺激强度会募集更多从STN到GPe的传出纤维，增强GPe的自我抑制，从而削弱环间耦合。适度的去耦合可以恢复生理活动，但过度刺激则会过度抑制β同步，导致功率低于健康范围，这可能与临床上高强度DBS带来的副作用和疗效降低有关。研究也指出了模型的局限性，例如简化了神经元亚型的异质性和外部输入，并且未考虑STN神经元募集的空间维度。未来的工作可以整合长期可塑性、更详细的皮层和丘脑输入以及更复杂的神经元动力学。尽管如此，该模型强调了刺激强度和突触可塑性在决定STN-DBS疗效中的重要性，并强调了在计算模型中纳入生物学上现实的突触机制的必要性，以加深我们对神经调控疗法的理解。
