综述：通过协调键工程设计的智能水凝胶：修复心肌梗死的智能策略

《Contraception》：Coordination bond-engineered intelligent hydrogels: A smart strategy for myocardial infarction repair

心肌梗死治疗中基于金属配位键的智能水凝胶设计策略及其在心肌修复中的应用。摘要通过分析水凝胶的机械性能调控、药物递送响应及心肌微环境适配机制，系统阐述了金属-配体动态键在构建可编程水凝胶中的核心作用，为精准心脏病学发展提供新思路。

　　

孟倩韶|谭雅楠|易诗|吴丽达|周蓉|张俊霞|陈少良

南京医科大学第一医院心血管病学系，中国南京210006

摘要

心肌梗死（MI）继续威胁人类健康。尽管再灌注疗法取得了进展，但目前的策略仍无法再生受损的心肌并有效恢复心脏功能。水凝胶因其生物相容性、可注射性以及传递治疗药物的能力而成为MI治疗的有希望的生物材料支架。然而，动态的心脏微环境要求材料具有出色的机械性能、强大的组织粘附力和复杂的响应性。通过精心选择金属-配体相互作用（包括定义的键能、配位数和交换动力学），可以精细调节水凝胶的模量、韧性、自修复能力和降解行为等性质。本综述强调了配位键策略在推进MI修复水凝胶设计中的关键作用。我们系统地讨论了动态金属-配位键如何作为可逆的交联剂，赋予材料增强的可编程性能，从而使水凝胶能够承受循环性的心脏应变。此外，配位化学使得能够开发出智能的、对微环境响应的系统，这些系统能够在病理信号（如活性氧、酸性pH值和升高的酶活性）的作用下释放药物或细胞。综述还全面涵盖了功能改性（例如导电网络、治疗药物递送）和创新给药途径（可注射水凝胶、贴片、缝合线），以及这些水凝胶通过抗氧化、抗炎、促血管生成和抗纤维化作用促进修复的机制。最后，我们批判性地评估了转化研究的进展，并概述了未来的挑战，强调了配位键工程水凝胶在连接再生医学和精准心脏病学方面的潜力。

引言

心血管疾病（CVDs）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。据估计，2021年有1941万人死于CVDs。心肌梗死（MI）由冠状动脉突然阻塞引起，是所有CVDs中对人类健康最严重的威胁[1]。冠状动脉的阻塞导致局部血液和氧气供应突然减少甚至中断。持续的缺血和缺氧会破坏心肌细胞的代谢平衡，例如损害线粒体氧化磷酸化，导致过度的氧化应激和活性氧（ROS）的产生，从而引起心肌细胞丢失[2]。MI发生后，心肌微环境中会发生一系列病理生理变化，包括缺血、缺氧、治疗过程中的缺血-再灌注损伤、强烈的炎症和进行性纤维化[3]。这种改变的微环境通过刺激促炎细胞因子的产生和炎症细胞的浸润进一步加剧了炎症反应[4]。由于成年心肌细胞的再生能力有限，补偿性纤维组织逐渐取代了正常的心肌组织，导致以心腔扩张和心肌变薄为特征的适应不良重构。这种负重构会损害心脏功能，并最终发展为心力衰竭（HF）[5]。此外，纤维组织的电导率远低于天然心肌，破坏了梗死区域与周围存活区域之间的电耦合。梗死边界区的结构不连续性进一步降低了传导速度，为传导阻滞创造了条件。这种电紊乱可能引发危及生命的心律失常和猝死[6]。目前，临床指南强调通过药物溶栓或经皮冠状动脉介入来紧急再灌注以挽救缺血心肌。虽然这些策略可以防止进一步的缺血损伤，但它们无法修复或再生丢失的心肌组织[7],[8],[9]。因此，迫切需要新的策略来积极促进梗死心肌的修复和再生。

水凝胶是三维的亲水性聚合物网络，能够吸收大量水分同时保持其分子结构，从而模拟人体组织内的微环境[10]。选择水凝胶原材料时，需要考虑材料本身的安全性及其在治疗效果发挥后的降解和回收利用，因为这些材料将用于体内[11],[12],[13]。智能水凝胶可以通过配位化学编程过程实现精确靶向，携带生物活性因子或药物，并对MI后的微环境变化作出响应，以实现精确可控的释放和降解[14]。

配位键是一种特殊的共价键，其中共享的电子对完全由两个成键原子中的一个提供。一个原子捐赠一对孤对电子，另一个原子将其接受进自己的空轨道。配位键的强度和动态性受多种因素影响：金属离子的性质（电荷、大小、电子构型）、配体场（供体原子、螯合作用、空间位阻）和环境条件（pH值、离子强度、竞争性配体）。配位几何结构（例如八面体、四面体或平面四方）和配体场稳定能（LFSE）进一步影响键的稳定性和可逆性。例如，Fe³⁺与儿茶酚形成的三聚体具有高LFSE和相对较强的稳定键，而Zn²⁺与羧酸盐形成的四面体复合物具有较低的LFSE，有利于可逆交联。羧酸盐-金属键（例如与Ca²⁺或Cu²⁺）具有中等强度和pH依赖的可逆性，适用于响应刺激的降解[15],[16]。

金属离子与聚合物链上的电子供体官能团之间形成的配位键可能产生可逆相互作用，显著影响水凝胶的性质[17],[18],[19]。增强水凝胶材料性能的关键策略之一是引入金属-配位键，这些键作为动态交联剂可以在应力下耗散能量，并通常赋予自修复能力。配位几何结构、配体场效应和热力学/动力学参数之间的相互作用对水凝胶设计具有深远影响。水凝胶系统中金属中心的配位几何结构对其结构完整性和功能性能至关重要。在水凝胶系统中，纳米粒子表面的配位几何结构与分子复合物中的显著不同。纳米材料中表面原子的比例较高，意味着配位位点通常比块体材料更不充分配位。这种不完全配位产生了具有独特电子特性的活性位点，可用于水凝胶中的催化功能[20],[21]。此外，配位环境会影响水凝胶中金属中心的电子结构和性质。与纳米粒子表面配位的配体可以通过空间位阻和电子效应显著改变电子性质。小分子与各种官能团的配位（配位模式、体积和额外功能）可以调节表面的电子密度和空间位阻。这种电子修饰对于控制催化活性至关重要，例如在表面配体通过空间相互作用和电子修饰促进催化的系统中得到了证明。配体场效应的强度遵循光谱化学系列，允许精确调节d轨道的分裂，从而调节金属中心的氧化还原性质，这对于设计具有特定催化或传感功能的水凝胶至关重要。此外，配位键的断裂力依赖于热激活的解离过程，因此具有加载速率依赖性。温度依赖性对于设计能够响应热刺激而进行可逆组装/解组装的水凝胶至关重要[22]。

配位键在天然水凝胶中的一个奇妙应用是海洋贻贝，它们分泌预聚胶原和贻贝足蛋白。后者富含3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）和组氨酸这两种氨基酸。这些氨基酸与金属离子（包括二价阳离子（如Ca²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺）和三价阳离子（如Al³⁺、Fe³⁺）相互作用，使它们在海水中能够牢固附着[23]。已经开发出了用DOPA及其结构类似物（如多巴胺、硝基多巴胺和3-羟基-4-吡啶酮（HOPO）以及组氨酸）功能化的先进生物材料[15],[24]。DOPA及其结构类似物和组氨酸对过渡金属离子（如Fe³⁺、Zn²⁺、Cu²⁺）的结合亲和力高于心肌细胞外空间中的主要碱金属和碱土金属（Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺）。这种选择性由硬-软酸碱原则和LFSE控制，对于确保水凝胶网络的结构完整性不受生理离子的影响至关重要。本文讨论了智能水凝胶在促进心肌修复方面的进展，特别是通过动态金属-配位键策略改进水凝胶的效果，希望为未来的智能水凝胶开发提供见解。

智能水凝胶的设计策略

智能水凝胶的设计策略

先前的研究表明，水凝胶可以通过可编程化学合成方法制备。水凝胶成为生物医学应用的理想候选者的关键原因在于其出色的生物相容性、低免疫原性、可调的生物降解性和机械性能。

首先，水凝胶可以通过溶液聚合或交联、辐射交联、物理交联等方法制备成具有交联网络的合成聚合物。

结论与未来展望

总之，本综述系统阐述了智能水凝胶的巨大潜力，特别是那些通过配位键策略增强的水凝胶，在MI修复中的靶向治疗方面具有显著优势。这些先进的生物材料集成了必要的功能——包括可编程的材料性能、可控的药物/细胞递送、微环境响应性和定制的导电性——使它们能够有效减轻病理重构，促进心肌细胞

利益冲突声明

本工作得到了国家自然科学基金（项目编号81970309）和江苏省医学创新中心（CXZX202215）的财政支持。作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。