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代谢重编程是癌症核心特征，本研究整合结直肠癌（CRC）代谢相关基因，通过LASSO回归筛选出DLAT等关键基因构建预后模型。结果显示，高代谢风险组患者生存率显著较差，功能富集分析提示与细胞周期、免疫应答相关，药物敏感性分析表明高组化疗耐药。体外实验证实DLAT过表达抑制CRC细胞迁移、增殖并增强化疗敏感性，同时诱导细胞周期阻滞和凋亡。该研究首次系统揭示DLAT在CRC代谢网络、免疫微环境及化疗抵抗中的作用，为预后评估和靶向治疗提供新思路。
邱建建|杨百花|于红宇|方浩鹏|于一琳|王志平|李金鸾|梁红
福建医科大学临床肿瘤学院放射肿瘤科，福建癌症医院，福州350014，中国
摘要
背景
代谢重编程是癌症的标志性特征，为治疗提供了有前景的靶点。破坏核心代谢途径可能会损害肿瘤细胞的能量供应和生物合成过程，为结直肠癌（CRC）的治疗提供新的战略思路。
方法
我们整合了与代谢相关的基因，并应用LASSO回归来识别核心预后基因。利用公共数据集开发并验证了一个代谢风险模型。分析包括生存期、功能富集、免疫浸润和药物敏感性。通过慢病毒介导的DLAT过表达进行体外验证，以评估迁移、侵袭、增殖、药物反应、细胞周期和凋亡。
结果
该风险模型将CRC患者分为高风险组和低风险组，高风险组的总体生存期明显更差。功能分析显示细胞周期、免疫反应、炎症和代谢途径富集。高风险组的B细胞、T细胞、NK细胞和树突状细胞浸润减少。药物敏感性分析表明，高风险患者的化疗和靶向药物的IC50值较高，表明存在广泛的耐药性。体外实验中，DLAT过表达抑制了迁移、侵袭和增殖，增强了化疗敏感性，诱导了细胞周期停滞并促进了凋亡。
结论
DLAT在CRC的进展和治疗反应中起着关键作用，显示出作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
引言
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在所有癌症中排名第三，是癌症相关死亡的第二大原因[1]。过去几十年里，由于生活方式、饮食习惯和人口老龄化的变化，CRC的发病率持续上升[2]。尽管在理解和治疗CRC方面取得了显著进展，但患者的生存率仍面临相当大的挑战[3]。目前，许多患者在疾病的中期或晚期才被诊断出来，此时肿瘤已经广泛侵袭或发生远处转移，这增加了治疗的难度[4]。疾病的异质性和复杂的分子机制也阻碍了个性化治疗的普及和优化。此外，治疗耐药性问题继续阻碍着临床进展。因此，迫切需要识别更精确和有效的治疗靶点，以改善治疗效果并提高患者的生活质量。
代谢重编程是癌细胞的一个标志性特征，在近年来受到了广泛关注。癌细胞的代谢变化不仅包括糖酵解的增强，还包括多个代谢途径的调整，如谷氨酰胺依赖性和再生、活跃的脂质代谢以及丝氨酸和甘氨酸等氨基酸的变化[5, 6]。过去十年中，关于癌症代谢的研究不断揭示了这些代谢变化与肿瘤进展之间的密切联系。例如，GLUT1的上调增加了葡萄糖的摄取，从而促进了有氧糖酵解[7]。其高表达不仅增强了癌细胞的迁移、侵袭和增殖，还与不良预后相关。从机制上讲，GLUT1通过泛素介导的蛋白质降解途径阻止EGFR的降解，从而稳定了EGFR的表达。研究表明，将GLUT1抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼）联合使用可以显著改善非小细胞肺癌的治疗效果[8]。谷氨酰胺是肿瘤生长和存活的关键营养素，在应对营养缺乏和缺氧等应激条件时起着重要作用[9]。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，为TCA循环提供中间产物，帮助维持细胞能量平衡和氧化还原稳态[10]。使用转氨酶抑制剂（如CB-839）可以减少癌细胞的增殖并增强治疗效果[11, 12]。脂质代谢重编程使肿瘤细胞能够持续增殖、逃避凋亡并调节免疫微环境[13]。许多肿瘤中过表达的关键酶如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和脂肪酸合成酶（FASN），以满足其高能量需求和快速生长[14]。研究发现，抑制FASN可以减缓肿瘤生长并增强对化疗的敏感性，表明其作为潜在治疗靶点的重要性[15]。总体而言，针对代谢途径可以为破坏肿瘤依赖的能量生产和生物合成过程提供有希望的途径，为癌症治疗提供新的策略。值得注意的是，丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）是连接糖酵解和三羧酸（TCA）循环的关键代谢枢纽，其功能状态直接决定了细胞的能量代谢模式。二氢脂酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）是PDC的核心催化成分，负责将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，从而影响全局的能量和物质代谢[17, 18]。近年来，越来越多的证据表明，DLAT不仅仅是一个维持代谢的酶，其异常表达与多种肿瘤的发展和进展密切相关[19]。例如，DLAT通过促进有氧糖酵解和生物量合成来促进肿瘤进展[20]。特别值得一提的是，DLAT在一种新的细胞死亡形式——铜死亡（cuproptosis）中起着关键作用，进一步突显了其在肿瘤生物学中的重要性[21]。然而，DLAT在CRC肿瘤微环境中的表达模式、预后价值和潜在调控作用仍大部分未被探索。
然而，肿瘤的代谢重编程不仅仅涉及单一代谢途径的变化，而是一个复杂且高度动态的过程，涉及调整整个代谢网络[16]。这种多层次和多环节的代谢重塑使癌细胞能够应对各种应激条件，满足其快速生长和侵袭的需求，同时也使治疗更加具有挑战性。因此，全面了解CRC中的代谢相关基因及其在肿瘤微环境（TME）中的作用至关重要。在这项研究中，我们整合了与葡萄糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢、乳酸代谢、核苷酸代谢和谷氨酰胺代谢相关的基因，构建了一套全面的代谢相关基因，旨在系统地识别CRC中的关键代谢基因。利用这些基因，我们试图开发一个具有临床意义的预后风险模型，并阐明它们在肿瘤发生、进展和微环境调节中的作用。我们的研究利用了GEO数据库中的公开数据，并进行了功能富集分析、免疫评分、药物敏感性测试和体外细胞实验验证。我们的研究结果不仅有望提高基于代谢相关基因的预后风险评估的准确性，还为发现CRC的潜在治疗靶点提供了重要的理论基础。
数据收集与处理
构建和验证CRC的代谢相关特征模型
基于TCGA-CRC队列，我们采用Cox回归分析在CRC组织中识别出2,690个预后相关基因。Venn图显示有140个预后基因与我们的代谢基因集有重叠（图1A）。随后，应用LASSO回归进行特征选择，最终确定了8个具有预后意义的代谢相关基因，用于构建代谢相关预后风险模型（图1B-C）。
讨论
肿瘤进展与其复杂的代谢网络密切相关，因为癌细胞会重塑其代谢途径以满足快速增殖和生存的需求。在肿瘤发生和肿瘤发展中，代谢网络的变化是最具特征性的变化之一。即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也优先利用糖酵解，将葡萄糖转化为乳酸，这种现象称为Warburg效应[17]。此外，肿瘤细胞还会增加...
结论
我们的代谢相关基因预后风险模型不仅在预测CRC患者的生存结果方面显示出显著价值，还在调节肿瘤微环境（TME）、促进免疫逃逸和导致药物耐药性方面发挥着关键作用。体外实验进一步证实，关键基因DLAT的过表达显著抑制了癌细胞的迁移、侵袭和增殖，同时增强了药物敏感性。
CRediT作者贡献声明
邱建建：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，软件使用，实验研究，数据分析，概念构思。梁红：写作 – 审稿与编辑，项目管理，资金获取，概念构思。李金鸾：写作 – 审稿与编辑，监督，资金获取。王志平：写作 – 审稿与编辑，监督，概念构思。于一琳：写作 – 审稿与编辑，监督，概念构思。方浩鹏：
伦理批准和参与同意
本研究未涉及任何人或动物实验，因此不需要伦理批准。
数据可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可向相应作者索取。
资助
本研究由福建省青年和中年领导医疗保健研究培训基金（2022年）（F2227R-LJ01-01）、福建省科技创新联合基金（2021Y9202）以及福建省科技创新联合基金项目（编号：2023Y9417）资助。
