根据心血管疾病风险的流行病学证据，推导饮食中无机砷暴露的毒理学参考值

《Food and Chemical Toxicology》：Deriving toxicological reference values for dietary inorganic arsenic exposure from epidemiological evidence of cardiovascular disease risk

本研究采用基准剂量（BMD）方法，基于多个心血管疾病（CVD）终点的研究数据，估算饮食中无机砷的毒理参考值（TRV）。结果显示，基于CVD发病的TRV为0.027-0.037 μg/kg bw/day，低于现有监管标准；而基于CVD死亡的TRV范围更高。最终建议以冠心病发病为基准的TRV为0.03 μg/kg bw/day，强调CVD风险在砷监管中的重要性。

　　

Charitha J. Gamlath|Patricia Hsu|Ashish Pokharel|Felicia Wu

密歇根州立大学食品科学与人类营养系，美国密歇根州东兰辛市48824

摘要

数千年来，砷的毒性已被充分证实，流行病学数据表明无机砷（iAs）与癌症和皮肤缺陷有关。最近，有流行病学和机制学研究将膳食中iAs的暴露与心血管疾病（CVD）联系起来。尽管有关iAs诱发CVD的证据越来越多，但目前针对膳食iAs的毒理学参考值（TRVs）主要基于癌症、外周血管疾病（“黑脚病”）、糖尿病和皮肤效应。为了填补这一空白，本研究采用基准剂量（BMD）方法，通过建模文献中确定的多种CVD终点的剂量-反应数据来估计膳食iAs的TRVs。估计的CVD发病率TRVs范围为0.027-0.037 μg/kg bw/day，低于监管机构估计的TRVs。仅基于CVD死亡率的TRVs范围为0.074-0.729 μg/kg bw/day。从监管角度来看，基于冠心病发病率的TRV 0.03 μg/kg bw/day被认为是合适的。TRV的估计表明，从政策制定的角度来看，iAs诱发的心血管疾病是一个重要的终点。

引言

数千年来，类金属砷的毒性就已经为人所知，尤其是在急性剂量下。砷以有机和无机形式自然存在于土壤和水中，也可能通过这些途径进入食物；并且可以被开采用于工业用途。特别是无机砷（iAs）在人体内会被广泛代谢成甲基化砷化合物，这些化合物是强效的致癌物（Schuhmacher–Wolz等人，2009年）。因此，长期低水平的砷暴露与通常通过饮用水接触砷的人群中的肺癌、肝癌、膀胱癌和皮肤癌有关。这些研究促使国际癌症研究机构（IARC）将砷及其化合物列为1类人类致癌物（IARC，2004年）。除了癌症，慢性暴露人群中还常见非癌性皮肤疾病和外周血管疾病，如角化病和黑脚病（Tseng，1977年；Tseng等人，1968年）。虽然将心血管疾病（CVDs）与膳食iAs暴露联系起来的研究最近才出现（Abhyankar等人，2012年；Chen等人，2011年；Ersb?ll等人，2018年；Gopang等人，2025年；James等人，2015年；Navas-Acien等人，2019年；Uddin等人，2025年；Wu等人，2021年；Zhao等人，2021年），但2015年与膳食iAs相关的冠心病病例（430万例）估计是癌症病例（24万例）的大约十八倍（Oberoi等人，2019年）。

应对食源性iAs相关疾病的一种方法是通过制定食品中iAs的监管限制来限制暴露。随着对iAs相关风险的科学理解的不断进步，监管机构会定期更新这些限制。在制定或更新食品中iAs的监管限制之前，确定一个毒理学参考值（TRV）是至关重要的，这是指在终生常规摄入情况下，不会增加健康风险的膳食iAs的最大剂量。在监管环境中，TRV的其他术语还包括可容忍日摄入量（TDI），即一个人每天可以摄入而不预期会在终生内产生健康风险的量；以及参考剂量（RfD）。然后可以通过考虑TRV（以μg/kg体重/天表示）、人群的平均体重（以千克表示）和特定食物或水的日摄入量（以千克/天表示）来估计监管限制。

估计TRV的第一步是确定剂量-反应曲线中的起点（POD）：该函数描述了不同剂量的物质如何导致研究动物或人类群体的不同反应水平。在风险评估中经常使用的两个POD是无或最低观察到的不良效应水平（NOAEL或LOAEL）。另一个是基准剂量（BMD）或其95^th百分位置信区间（BMDL），它对应于预定义的不良反应，也称为基准反应（BMR，例如，比背景水平高出10%的风险）（EPA，2012年）。与基于显示无或最低观察到的不良效应的最高实验剂量的NOAEL/LOAEL方法不同，BMD方法使用完整的剂量-反应数据集的统计建模和每个暴露水平的反应概率来推导POD（Haber等人，2018年）。由于NOAEL/LOAEL方法存在若干固有限制，BMD方法通常被认为更优越。具体来说，NOAEL/LOAEL值受到测试剂量的限制，依赖于单个数据点，因此无法捕捉整体的剂量-反应关系。此外，不同研究中的NOAEL/LOAEL估计值可能有所不同，使得跨研究比较变得困难。此外，每个剂量组参与者数量较多的研究往往会产生较低的POD，因为统计变异性降低，从而使观察到的不良效应具有统计学意义。这一结果与直觉相反，因为设计更好的研究、样本量更大的研究应该能够通过更精确地确定最高阈值剂量来产生更高的NOAEL/LOAEL值（Crump，1984年；Haber等人，2018年）。虽然BMD方法解决了许多这些限制，但BMR的选择和剂量-反应模型的选择仍然依赖于风险分析师的专家判断（Haber等人，2018年）。一旦使用任一方法确定了POD，随后会对其进行不确定性调整——通常通过一个综合因子来考虑种间和种内变异性——以估计TRV。

确定适当TRV的一个关键因素是在估计过程中考虑的疾病终点。实际上，POD是特定疾病终点独有的。监管机构根据估计过程中考虑的疾病终点确定的膳食iAs暴露的TRVs在表1中呈现。毒物与疾病登记署（ATSDR）基于台湾农业人口中观察到的皮肤效应和可能的黑脚病风险的NOAEL 0.8 μg/kg bw/day，为iAs制定了0.3 μg/kg bw/day的TRV（Tseng，1977年；Tseng等人，1968年），这些人通过井水暴露于iAs。他们在将NOAEL转换为TRV时使用了3的不确定性因子（UF）（ATSDR，2007年；EPA-IRIS，1991年）。2011年，为了修订1983年发布的膳食iAs的临时可容忍日摄入量（PTDI）2 μg/kg bw/day，食品和农业组织及世界卫生组织的食品添加剂联合专家委员会（JECFA）基于台湾人口中接触井水iAs后肺癌发病率增加5%的情况，估计了iAs的BMDL_0.5为3 μg/kg bw/day（Chen等人，2010年）。由于估计的BMDL_0.5在与之前确定的TRV范围之内，即使在除以UF之前，JECFA也撤回了他们之前发布的2 μg/kg bw/day的TRV（JECFA，2011年）。2025年，美国环境保护署（EPA）修订了他们对膳食iAs的风险评估，并基于缺血性心脏病和糖尿病发病率增加5%提出了0.06 μg/kg bw/day的TRV。同样在2024年，欧洲食品安全局（EFSA）基于皮肤癌风险增加5%估计了BMDL₅为0.06 μg/kg bw/day。他们认识到，估计的BMDL₅值处于欧洲普通消费者的膳食iAs暴露范围内，这引发了关于相关健康风险的担忧（EFSA-CONTAM，2024年）。

如表1所示，除了EPA的TRV外，大多数当前的TRV和POD估计都基于癌症、皮肤损伤和糖尿病的风险。ATSDR使用的台湾两项研究（Tseng，1977年；Tseng等人，1968年）报告的血管并发症仅限于黑脚病（一种外周血管疾病）。然而，大量的最新流行病学研究表明，iAs暴露与不同的心血管疾病终点之间存在强烈关联，包括高血压（Zhong等人，2019年）、中风（Ersb?ll等人，2018年；Islam等人，2012年；Lisabeth等人，2010年；Moon等人，2013年）、冠心病（Chen等人，2011年；Islam等人，2012年；James等人，2015年；Moon等人，2013年）以及心血管代谢风险因素，包括脉压升高、甘油三酯和胆固醇升高（Islam等人，2012年；Mendez等人，2016年）。iAs诱发CVD风险的流行病学观察得到了机制学研究结果的支持，这些研究表明无机砷能够在小鼠中引起动脉粥样硬化（Navas-Acien等人，2019年；States等人，2009年）。虽然确切的生物学机制尚不清楚，但动物模型表明，iAs可以通过改变胆固醇酯转移蛋白-1（CETP-1）和肝脏X受体β（LXRβ）的活性来阻碍脂质代谢，这两种受体介导胆固醇在肝脏和外周组织之间的交换（例如，血清中的斑块）（Cheng等人，2011年）。因此，在饮用水中暴露于10-200 ppb浓度无机砷13周的载脂蛋白E敲除小鼠出现了随暴露剂量增加而增大的动脉粥样硬化斑块（Makhani等人，2018年）。通过饮用水暴露于iAs（10和100 ppb，持续20或90周）的Wistar大鼠也显示出血清甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）水平升高（Cheng等人，2011年；Waghe等人，2017年），这些脂质沉积在主动脉中，导致动脉粥样硬化。除了改变脂质代谢的能力外，iAs还具有其他心血管毒素的特性，包括引起氧化应激和炎症，以及损害心脏收缩力、稳态和激素信号传导（Lind等人，2021年）。

最近的一项剂量-反应荟萃分析表明，即使在中等到低水平的饮用水中（<100 μg），iAs相关的CVD风险也是显著的。因此，本研究的目的是基于截至2024年发表的关于各种CVD终点发病率和CVD相关死亡率的流行病学研究，估计膳食iAs暴露的TRVs。本研究与EPA-IRIS（2025）最近对膳食砷的风险评估同时进行，但独立进行。研究结果将有助于监管机构重新评估食品中iAs的监管限制，以降低膳食暴露的风险。

部分摘录

文献搜索策略

我们在PubMed中进行了文献回顾，以识别评估膳食iAs暴露与CVD之间剂量-反应关系的研究和动物研究，这些研究发表于2024年之前。文献搜索中使用的关键词在补充文件的表S1中呈现。我们通过手动搜索Google Scholar以及参考最近发表的系统评价和荟萃分析来识别额外的研究。在去除重复项后，我们审查了文章标题和摘要。

结果

鉴于有令人信服的证据表明CVD与膳食iAs暴露有关，我们的研究使用CVD终点来估计膳食iAs的TRVs。确定的四项流行病学研究（表2）用于提取剂量-反应数据，包括在丹麦（Ersb?ll等人，2018年）和美国（Moon等人，2013年）进行的两项前瞻性队列研究，在美国进行的一项病例队列研究（James等人，2015年）以及在中国进行的一项回顾性死亡率研究（Wade等人，2009年）。

讨论

尽管最近有许多研究将CVD终点与膳食iAs暴露联系起来，但目前全球范围内调节膳食iAs暴露的TRVs主要基于与砷相关的癌症风险、黑脚病风险、糖尿病风险和皮肤效应。鉴于心血管疾病是全球主要的死亡原因（WHO，2026年），CVD终点可能是确定适当膳食iAs暴露TRV的关键因素。

为了便于比较和讨论，我们将POD进行了划分

结论

鉴于越来越多的证据表明膳食砷暴露与CVDs有关，本研究使用七项流行病学研究中报告的砷诱发CVDs发病率和CVD相关死亡率的剂量-反应数据来估计膳食砷的TRVs。剂量-反应数据被拟合到已建立的剂量-反应模型中，以确定BMD₁₀值，这些值表示与背景反应相比，膳食剂量使CVD风险增加10%。

CRediT作者贡献声明

Patricia Hsu：写作——审阅与编辑，正式分析。Charitha J Gamlath：写作——原始草稿，可视化，方法学，调查，正式分析。Felicia Wu：写作——审阅与编辑，监督，方法学，资金获取，概念化。Ashish Pokharel：写作——审阅与编辑

未引用的参考文献

NIH，Wells等人，2021年。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Felicia Wu报告称获得了食品与营养科学促进研究所（Institute for the Advancement of Food and Nutrition Sciences）的财务支持。Felicia Wu报告称获得了美国农业部的财务支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响

致谢

本工作得到了食品与营养科学促进研究所（IAFNS）通过合同IAFNS-MICHIGANSTATE-20220328；以及美国农业部（USDA）Grant MICL02527的支持。IAFNS是一个非营利性科学组织，通过公共和私营部门的实物和财务贡献汇集资金来推进科学。IAFNS和USDA在研究的设计、分析、解释或呈现方面没有发挥作用