《Haematologica》：Infection risk in 158 patients with relapsed/refractory multiple myeloma treated with bispecific antibodies: a single-center experience
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本研究针对双特异性抗体(BsAb)治疗复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者面临的感染风险问题，通过单中心回顾性分析158例患者数据，发现抗BCMA BsAb组任何级别感染发生率高于抗GPRC5D组(47.9% vs 30.3%)，而静脉免疫球蛋白(IVIG)预防可使≥3级感染风险降低62%。研究证实早期IVIG干预、减少BsAb给药频率等策略对感染防控具有重要意义，为优化BsAb临床应用提供了重要循证依据。
在血液肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤（MM）的治疗近年来取得了显著进展，特别是针对复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，T细胞重定向疗法如双特异性抗体（BsAb）的出现为这些患者带来了新的希望。目前已有四种BsAb获得批准用于治疗既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）和抗CD38单克隆抗体（mAb）的RRMM患者，包括靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的teclistamab、elranatamab和linvoseltamab，以及靶向G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）的talquetamab。
尽管这些创新疗法展现出卓越的疗效，但其临床应用却伴随着不容忽视的感染风险。BsAb治疗可能通过多种机制增加感染易感性，包括清除正常BCMA表达浆细胞导致低丙种球蛋白血症、细胞因子介导的造血抑制引起中性粒细胞减少，以及浆细胞存活和增殖受损。此外，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等毒副作用的管理，以及T细胞和B细胞免疫耗竭，都可能增加巨细胞病毒（CMV）和耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）等机会性感染风险。
然而，目前对BsAb相关感染风险的全面了解仍显不足。临床试验中感染事件的统计方式可能存在偏差，不同研究的观察期异质性较大，且通常仅计算首次感染事件，可能导致对感染发生率的低估。正是基于这些临床挑战，研究人员开展了这项单中心回顾性研究，旨在深入探讨RRMM患者接受BsAb治疗后的感染特征、风险因素和防控策略。
本研究通过回顾性分析158例RRMM患者的临床数据，采用竞争风险模型等统计方法评估感染发生率，并通过单因素和多因素分析识别严重感染的危险因素。研究团队系统收集了患者 demographics、治疗方案、感染事件等数据，并特别关注了IVIG预防、BsAb给药频率调整等干预措施对感染风险的影响。
患者特征
研究共纳入158例接受BsAb治疗的RRMM患者，其中101例（64%）接受抗BCMA BsAb（teclistamab 77例，elranatamab 24例），57例（36%）接受抗GPRC5D BsAb（talquetamab）。两组患者的中位年龄相似（66岁 vs 65岁），中位既往治疗线数分别为5线和6线。值得注意的是，抗GPRC5D组有更高比例的患者既往接受过抗BCMA治疗（75% vs 22%）。在安全性管理方面，预防性使用托珠单抗的比例在两组均较高（96% vs 100%），相应地CRS发生率分别为28%和21%，ICANS发生率均为11%。低丙种球蛋白血症在抗BCMA组更为常见（62% vs 39%），而IVIG替代治疗在两组的应用比例相当（68% vs 72%）。≥3级中性粒细胞减少发生率分别为63%和58%，中位发生时间分别为0.89个月和0.53个月。
感染特征
在中位随访6.1个月（抗BCMA组）和4.5个月（抗GPRC5D组）期间，共有72例（46%）患者至少发生一次临床相关感染。抗BCMA组5个月和10个月的任何级别首次感染累积发生率分别为38.6%和47.9%，而抗GPRC5D组分别为28.1%和30.3%，两组差异接近统计学意义（P=0.062）。≥3级感染方面，抗BCMA组5个月和10个月的累积发生率分别为21.1%和26%，抗GPRC5D组5个月和10个月均为19%，两组无显著差异。
单因素分析显示，IVIG给药（HR=0.28）和BsAb改为隔周给药（HR=0.37）可降低≥3级感染风险，而使用类固醇治疗CRS/ICANS（HR=2.93）则会增加风险。多因素分析进一步证实，仅IVIG给药是≥3级感染的独立保护因素（HR=0.38），可使严重感染风险降低62%。
考虑复发感染事件后，研究共记录116例任何级别感染和53例≥3级感染，中位感染次数为1次。感染导致4例（3%）患者减少BsAb给药频率，11例（7%）患者终止治疗。48例（41%）感染事件需要住院治疗，5例（4）感染为致命性，死因包括肺炎（3例）和败血症（2例）。
感染部位以上呼吸道最常见（38%），其次是播散性感染（22%）和下呼吸道感染（22%）。在病原学明确的感染中，病毒性感染占60%，细菌性感染占37%，真菌性感染占3%。最常见病原体为呼吸道病毒（43%）和肠杆菌科细菌（17%）。带状疱疹病毒感染发生率为3%，未出现PJP病例。
CMV感染监测显示，59例（47%）患者出现CMV感染，其中51例（40%）为CMV DNA血症，8例（6%）为临床显著CMV感染。抗BCMA组5个月和10个月的CMV感染累积发生率为45.1%和48%，显著高于抗GPRC5D组的27.3%，所有8例临床显著CMV感染均通过抢先抗病毒治疗成功控制，无进展为CMV疾病病例。
研究结论与意义
这项真实世界研究系统评估了BsAb治疗RRMM患者的感染风险及管理策略。研究发现抗BCMA BsAb的任何级别感染发生率高于抗GPRC5D BsAb，而IVIG预防可显著降低62%的严重感染风险，支持早期启动IVIG作为重要感染防控策略。虽然改为隔周给药在单因素分析中显示保护作用，但在多因素分析中未保持显著性，提示需要更长时间随访验证其效果。类固醇用于CRS/ICANS管理可能增加感染风险，应严格限制使用。
研究首次采用每月每100例患者感染发生率的分析方法，揭示感染风险随时间变化趋势，发现感染率在治疗第三个月后明显下降，与IVIG启动和改为隔周给药的时间点存在关联。CMV感染在抗BCMA组更常见，强调需要加强监测，特别是治疗早期阶段。所有临床显著CMV感染均通过抢先治疗成功控制，证明定期监测的有效性。
这项发表在《Haematologica》的研究为优化BsAb临床应用提供了重要循证依据，支持IVIG早期干预、BsAb给药方案调整以及谨慎使用类固醇等综合策略，对提高BsAb治疗安全性、改善患者预后具有重要临床意义。研究同时提出报告复发感染事件和采用标准化感染率计算方法的重要性，为未来相关研究设计提供了新思路。
