回复：“目前，尚未有设计合理的研究证明维生素D水平与2019冠状病毒病的严重程度之间存在关联。”

《Journal of the Chinese Medical Association》：Reply to “Currently, no appropriately designed studies have demonstrated a link between vitamin D levels and coronavirus disease 2019 severity”

维生素D与COVID-19感染及死亡率关联性研究采用回顾性设计，因疫情紧急和数据可得性选择该方法，但存在未纳入全部已知风险因素的局限性。元分析显示维生素D水平与感染风险无关，但老年患者中维生素D缺乏与死亡率显著相关。研究强调需未来采用更合适设计验证关联性。

　　

亲爱的编辑：

我们衷心感谢Daungsupawong和Wiwanitkit对我们研究的深刻见解和评论。¹ 在他们的致编辑信中，他们仔细总结了我们的主要发现，并提出了关于我们工作的几个重要问题。下面，我们提供了针对这些问题的详细回复。

1. 我们感谢他们对研究回顾性设计的担忧，并承认这种方法的局限性。正如我们在手稿中所述，选择回顾性设计主要是出于疫情的紧迫性和临床数据的可用性。考虑到具体的研究问题和可行性限制，我们认为回顾性设计是最合适的方法学选择。此外，我们的研究旨在评估维生素D的抗病毒特性与2019冠状病毒病（COVID-19）感染及相关死亡率之间的关联，而不是确定因果关系。
2. 我们感谢作者指出我们的分析中未包括一些已知的COVID-19死亡风险因素。我们认识到这是一个局限性。尽管如此，我们还是纳入了数据集中所有与COVID-19感染和死亡率相关的风险因素和共病情况，详见第2.3节（协变量）。数据库中的临床信息本身有限，这限制了可分析变量的完整性以及我们纳入所有已知风险因素的能力。此外，相对于较小的样本量，潜在变量的数量较多，再加上某些协变量的数据不完整，增加了模型过拟合的风险。这可能会影响估计结果的可靠性和普遍性。
3. 在这项研究中，COVID-19感染被定义为出现临床症状且严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）PCR检测呈阳性的个体。如第2.1节（数据来源和研究人群）所述，并在流程图（图1）中展示，数据收集程序和患者选择标准已经明确说明。只有符合以下条件的人员才有资格参与：（1）通过实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测确诊为COVID-19；（2）在诊断前1年内测量过血清25(OH)D水平；（3）年龄在18岁或以上。在研究期间（2020-2023年），共有96名患者符合所有纳入标准。虽然可能有更多患者接受了RT-PCR检测，但只有符合所有标准的患者被纳入研究。我们的主要目的是探讨维生素D水平与COVID-19感染风险之间的关联。在96名维生素D水平可测量的COVID-19阳性患者中，有15人死亡，这使我们能够进一步分析维生素D水平、年龄和生存结果。
4. 我们感谢审稿人提到了这项荟萃分析。² 如所述，大多数纳入的研究都是观察性队列，只有两项随机对照试验（RCT），这限制了维生素D补充效果的证据强度。此外，维生素D缺乏和不足的定义、患者人群以及招募来源的差异可能导致研究结果的多样性。重要的是，荟萃分析未发现维生素D水平与SARS-CoV-2感染风险之间存在显著关联，这与我们的发现一致，即在我们的队列中维生素D水平与COVID-19感染无关。相比之下，我们的研究表明，维生素D缺乏与老年人COVID-19相关死亡率的增加有关，这一发现与De Smet等人的观察结果一致。³ 这支持了维生素D状态在预测老年人COVID-19不良结局方面的潜在相关性。

总之，我们衷心感谢您的反馈，它有助于提高我们研究的清晰度和严谨性。我们也同意，未来需要采用更合适的研究设计，以更清楚地评估维生素D缺乏是否与COVID-19感染或死亡率有关。