《Behavioural Brain Research》：Gestational Hyperglycemia and Autism Spectrum Disorder: Mechanistic Pathways and Emerging Preventive Strategies
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自闭症谱系障碍（ASD）的发病与妊娠期糖尿病（GDM）导致的胎儿脑发育异常密切相关，主要机制包括氧化应激、表观遗传调控（如SOD2抑制）、神经元迁移障碍（Reelin信号通路中断）及肠道菌群失调，这些因素共同引发神经炎症、突触异常和线粒体功能障碍。本文系统整合GDM与ASD的关联机制，并提出RORα激动剂、SGLT-2/DPP4抑制剂及抗氧化干预等新型治疗策略。
Diksha Wadhwani | Snehal S Patel
印度古吉拉特邦艾哈迈达巴德Nirma大学药学院药理学系，邮编382481
摘要
自闭症谱系障碍是一种神经发育障碍，其特征是社交沟通能力缺陷、兴趣范围狭窄以及重复性行为。不同个体的症状严重程度和表现形式差异很大。自闭症的病因是多因素的，包括代谢因素、环境因素和遗传因素。新兴证据表明，母亲的代谢环境，尤其是妊娠糖尿病（GDM），对胎儿的神经发育及随后患自闭症谱系障碍的风险有重大影响。流行病学研究发现，患有妊娠糖尿病的母亲所生的孩子被诊断为自闭症的可能性要高得多，尤其是在妊娠26周之前发现GDM的情况下。本文综述了将母亲高血糖与自闭症联系起来的机制途径，包括SOD2的表观遗传抑制、由于reelin信号传导紊乱导致的神经元迁移受损、由高级糖基化终产物引起的氧化应激增加、肠道菌群失调等。这些因素的累积效应会导致子宫内环境紊乱，进而影响胎儿大脑中的突触形成、神经炎症和线粒体功能障碍。此外，本文还探讨了针对这些途径的新治疗策略，如RORα激动剂、SGLT-2和DPP4抑制剂、抗氧化剂以及通过各种饮食干预和补充剂来调整肠道微生物群以促进有益菌群的生长。因此，早期发现和治疗妊娠期间的代谢障碍可能是降低婴儿自闭症风险、改善神经发育结果的有效方法。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种全球性的神经发育障碍，其特点是社交沟通能力受损，表现为社交情感互惠能力、非语言交流能力及关系发展方面的障碍，同时伴有重复性和受限行为、兴趣或活动，还包括感觉处理异常以及对一致性的强烈需求[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。自闭症的诊断仍然基于行为观察，并参照DSM-5中的标准[8]。DSM-5中的诊断标准见表1。尽管发现了数千个与自闭症相关的基因位点，但这些发现仍无法解释其发病率的上升和显著的表型多样性。这一差距突显了非遗传因素（如产前环境和代谢因素）作为神经发育关键决定因素的重要性。其中，子宫内环境和葡萄糖稳态的紊乱是长期神经发育及ASD等障碍风险的重要决定因素[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。妊娠糖尿病是一种在妊娠期间发生的代谢性疾病[14]，其特征是血糖水平升高和母体炎症反应失调，导致促炎细胞因子过度产生而抗炎细胞因子减少[15]、[16]。Xiang等人的队列研究表明，患有妊娠糖尿病的母亲所生的孩子患ASD的风险增加了42%，尤其是在妊娠26周之前诊断出GDM时风险最高，这一时期正是神经发生和神经元迁移的高峰期[9]、[17]、[18]。“节俭表型假说”试图解释胎儿和婴儿生长不良与成年后代谢综合征风险增加及葡萄糖耐受性受损之间的关系[16]。根据这一假说，子宫内的异常环境和母亲的健康状况不佳会使发育中的胚胎适应有限的营养供应[19]。这种“节俭表型”在出生后仍然存在，当身体遇到充足的营养时，会进入一种追赶模式，最终可能导致营养过剩的代谢病理[13]、[20]。尽管对相关机制的理解不断深入，但现有文献仍较为零散，许多综述要么泛泛而谈ASD的病因，要么仅关注单一途径，缺乏将母亲高血糖与胎儿大脑编程及自闭症具体联系起来的研究。因此，本文旨在综合现有证据，探讨GDM与后代ASD风险增加之间的关联。我们将解析并整合主要生物学途径，特别是高血糖引起的氧化应激和表观遗传重编程、关键神经发育信号传导级联的紊乱以及母体高血糖如何通过肠道-大脑轴改变胎儿大脑发育的机制。同时，我们还将评估新兴治疗策略的转化潜力。最后，本文将指出关键的知识空白，并提出未来研究的框架，以发现生物标志物并开发个性化的预防方法。
为了确保证据的全面性和客观性，我们通过系统搜索主要电子数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science）并使用与“自闭症谱系障碍”、“妊娠糖尿病”、“母亲高血糖”、“胎儿神经发育”、“氧化应激”、“表观遗传学”、“肠道-大脑轴”和“神经炎症”相关的关键词和医学主题词（MeSH）来筛选相关文献。此外，还手动查阅了已确定综述和关键文章的参考文献列表，以纳入相关的一手资料。
部分摘录
自闭症谱系障碍的病因
尽管进行了大量研究，但自闭症谱系障碍的确切病因尚不清楚。然而，研究人员已经确定了某些可能导致自闭症发展的相互关联的途径。理论强调了环境因素、免疫因素、遗传因素、神经解剖学因素和生化因素之间的相互作用[21]。此外，肠道-大脑轴的紊乱、疫苗接种后的并发症以及产前暴露于炎症和自身免疫反应也会影响自闭症的发生。
妊娠糖尿病与自闭症谱系障碍之间的关联
妊娠糖尿病导致自闭症谱系障碍风险增加的原因在于妊娠期间的子宫内环境与正常血糖妊娠的不同。在正常妊娠中，胎盘激素（如促肾上腺皮质激素释放激素、生长激素、人胎盘乳素、雌激素和孕酮）会诱导胰岛素抵抗状态，以确保胎儿获得足够的葡萄糖供应。然而，在妊娠糖尿病的情况下，母体胰腺β细胞的功能受到影响……
妊娠糖尿病引起的Reelin信号传导紊乱
研究人员提出了多种生物学机制来解释母亲高血糖与自闭症谱系障碍之间的关联。在正常妊娠中，胎儿的神经元迁移始于妊娠早期，并通常在妊娠26至29周之间完成[60]。自闭症患者在进行结构性和扩散磁共振成像时显示出神经元连接异常，这主要是由于神经元迁移受阻所致。
由于母亲高血糖引起的自闭症治疗
目前尚无药物可以治愈自闭症谱系障碍。治疗方法（如药物治疗[利培酮、阿立哌唑]、饮食调整和行为疗法）仅能缓解症状、改善社交互动并帮助儿童学习[85]。一些可用于治疗自闭症的方法如下：
结论
近年来，妊娠高血糖已成为自闭症谱系障碍的一个重要风险因素。通过肠道菌群失调、氧化应激和线粒体功能障碍等途径，妊娠高血糖会损害胎儿的神经发育，从而促进自闭症的发生。研究这一关联的主要意义在于，通过早期临床干预可以改善妊娠糖尿病，从而有助于减轻长期的神经发育影响。
CRediT作者贡献声明
Diksha Wadhwani：撰写初稿、软件使用、方法设计、数据分析。Snehal Patel：撰写审查稿、数据可视化、项目监督、数据管理、概念构思。
致谢
作者感谢艾哈迈达巴德Nirma大学药学院提供的所有必要支持。
