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这篇高质量的综述系统阐述了生物制剂（bDMARDs）和靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）在治疗免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）时，除了抑制细胞因子外，对全身代谢通路（如胰岛素敏感性、脂质代谢、线粒体功能等）的深远影响。文章强调应将代谢表型纳入治疗决策，以实现更精准的患者分层和治疗。
引言：交汇的十字路口——免疫与代谢的对话
长久以来，我们看待银屑病、类风湿关节炎等慢性免疫介导炎症性疾病（IMIDs）的视角，大多聚焦于免疫系统的异常活化。然而，越来越多的证据揭示，这些疾病其实坐落在炎症与代谢的十字路口。二者并非简单的伴随关系，而是存在着复杂的双向对话：代谢失调（如胰岛素抵抗、内脏肥胖）不仅伴随IMIDs出现，更主动塑造着免疫通路、疾病活动乃至治疗反应。这催生了一个新兴的交叉领域——免疫代谢学。
在这个领域里，免疫细胞的活化、细胞因子信号传导与组织炎症，都紧密地与细胞能量学、营养利用及线粒体生物学相耦合。有趣的是，生物制剂和靶向合成DMARDs所靶向的信号通路，如TNF-α、IL-6、IL-17/23和JAK–STAT级联，同样调控着关键的代谢回路。这种重叠提示，免疫调节疗法可能产生具有临床意义的代谢效应，对心血管代谢风险和治疗选择产生影响。
病理生理交叉点：免疫与代谢机制的相互交织
要理解DMARDs如何重塑免疫与代谢，必须首先认识二者之间深刻的互连性。免疫系统与代谢网络就像一对舞伴，任何一方的活动都会影响另一方。
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免疫细胞的代谢重编程：当T细胞、巨噬细胞等免疫细胞被激活时，它们会像赛车切换引擎一样，从主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）高效供能，迅速切换到“有氧糖酵解”模式。这种代谢转变能快速产生ATP和合成所需的生物大分子，是细胞增殖和产生细胞因子的关键。例如，促炎的M1型巨噬细胞偏好糖酵解，而参与组织修复的M2型则更依赖脂肪酸氧化。这一过程受到HIF-1α、mTOR等关键分子通路的精密调控。
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系统炎症与胰岛素抵抗：在类风湿关节炎和银屑病中，TNF-α、IL-6等促炎细胞因子会干扰脂肪组织、肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号通路。例如，TNF-α能诱导胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化，从而削弱胰岛素信号传导；IL-6则能促进肝脏的糖异生。由此产生的高血糖和血脂异常，又反过来加剧免疫激活，形成恶性循环。
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线粒体功能障碍与氧化应激：线粒体是连接代谢与先天免疫的枢纽。在IMIDs中，线粒体功能受损会导致活性氧（ROS）过量产生，进而激活炎症小体和NF-κB信号通路，加剧关节、皮肤等组织的持续性炎症。
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脂肪组织作为一个免疫代谢器官：在内脏脂肪组织中，巨噬细胞、T细胞等的浸润驱动着一种慢性低度炎症（被称为“代谢性炎症”）。这些免疫细胞分泌的细胞因子不仅损害胰岛素信号，还改变瘦素、脂联素等脂肪因子的分泌，进一步将代谢失调与免疫紊乱耦合在一起。
生物制剂与代谢：不止于疾病控制
最初为阻断炎症级联而开发的生物制剂，现在被发现具有更广泛的系统效应，包括对代谢的调节。
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抗TNF制剂：效应复杂且依赖背景：作为研究最广泛的生物制剂，TNF-α抑制剂理论上可通过中和TNF-α来改善胰岛素敏感性。临床研究结果喜忧参半，部分显示能改善血糖和血脂，部分则未显示明显益处甚至出现体重增加。这种异质性可能与患者肥胖状态、病程及脂肪组织中TNF负荷的差异有关。
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IL-17与IL-23抑制剂：通过调节脂肪炎症影响代谢：这类药物已成为中重度银屑病的高效疗法。IL-17信号不仅作用于免疫细胞，也作用于脂肪细胞等非造血细胞，促进脂肪组织炎症。因此，抑制IL-17/IL-23通路可能减轻脂肪免疫激活，改善胰岛素抵抗和脂肪因子平衡。早期临床证据支持这一观点，但其长期心血管代谢影响仍需进一步研究。
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IL-6抑制剂：明确的血糖益处伴随特征性血脂变化：托珠单抗等IL-6抑制剂在改善类风湿关节炎患者胰岛素敏感性和降低糖化血红蛋白（HbA1c）方面显示出明确益处，这可能源于其对IL-6驱动的肝糖异生的阻断。然而，此类药物会一致性地升高低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。尽管数值上升，但LDL/HDL比例常保持稳定，且血管炎症标志物改善，提示其血脂变化的致动脉粥样硬化风险可能与传统意义不同。
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其他生物制剂：阿巴西普（CTLA4-Ig）通过调节T细胞共刺激，可能通过恢复脂肪组织中调节性T细胞（Treg）的稳态来改善胰岛素敏感性。利妥昔单抗（抗CD20）的代谢效应则较为温和且多变，可能主要源于间接减轻炎症负担。
靶向合成DMARDs与代谢适应
以JAK抑制剂为代表的靶向合成DMARDs（tsDMARDs）因其细胞内作用机制，对代谢的影响更为广泛和复杂。
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JAK抑制剂：对代谢的广泛细胞内效应：JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼）最一致的代谢效应是影响血清脂质谱，会升高LDL和HDL胆固醇。这被认为是慢性炎症被抑制后，脂质代谢“正常化”的反映，而非新发的血脂异常。尽管LDL数值上升，但大型试验迄今未证实其主要不良心血管事件（MACE）风险明确增加，不过监管机构仍对特定人群发出了心血管和血栓风险警告。临床应用中需仔细权衡其代谢改善信号与潜在风险。
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JAK抑制剂与胰岛素敏感性：数据显示，部分JAK抑制剂（如巴瑞替尼）可在胰岛素抵抗的类风湿关节炎患者中 modestly改善空腹血糖和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），提示其具有代谢正常化的潜力，但效应可能因药物和疾病背景而异。
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线粒体生物能量学与细胞代谢：JAK抑制可能通过减少线粒体ROS、改善线粒体膜电位，来恢复免疫细胞和代谢组织的细胞生物能量学，这或许是其抗炎和潜在抗分解代谢特性的基础。
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TYK2抑制剂：机制选择性与代谢中性：由于选择性抑制IL-12、IL-23和I型干扰素信号，TYK2抑制剂（如氘可来昔替尼）在早期研究中显示出代谢中性的特征，对于伴有代谢合并症的患者可能具有优势。
特应性皮炎中的生物与合成疗法
特应性皮炎（AD）也被视为一种系统性疾病，与肥胖、胰岛素抵抗等存在关联。其治疗药物的代谢特征也逐渐清晰：
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度普利尤单抗（抗IL-4Rα）：主要改善皮肤炎症，初步数据显示可能对全身免疫代谢过程有有益影响。
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曲罗芦单抗与来金珠单抗（抗IL-13）：目前未观察到显著代谢改变，呈代谢中性特征。
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JAK抑制剂（如巴瑞替尼、乌帕替尼）：在AD治疗中同样显示出剂量依赖性的血清脂质（LDL和HDL）升高，需要监测。
比较概览：生物与合成药物的代谢“指纹”
不同类别DMARDs的代谢“指纹”各具特色：
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血脂特征：抗TNF制剂效果不一；IL-6抑制剂一致升高LDL/HDL；JAK抑制剂升高总胆固醇、LDL和HDL；TYK2抑制剂可能中性。
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体重与体成分：抗TNF制剂可能与轻度体重和脂肪量增加相关；IL-17/23抑制剂未显示显著增重；JAK抑制剂可能伴随时间和脂肪百分比轻微上升。
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网络荟萃分析提示，IL-6抑制剂在改善HbA1c等代谢标志物方面表现最为一致。
临床意义与精准医疗应用
免疫与代谢通路的交汇，要求临床实践进行范式转变：代谢状态必须整合进治疗决策。
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肥胖与胰岛素抵抗患者的生物制剂选择：肥胖可能降低患者对抗TNF药物的反应，而IL-17/23抑制剂疗效受BMI影响较小。对于合并胰岛素抵抗的患者，IL-6或特定JAK抑制剂可能在控制疾病的同时，带来血糖参数的改善，具有双重获益潜力。
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“炎症代谢”作为治疗靶点：鉴于部分患者即使皮肤或关节症状缓解，仍存在残余心血管风险，未来策略可能包括将免疫调节药物与GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂等代谢药物联合使用，协同调控免疫代谢轴。
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迈向个性化医疗：未来的精准医疗不仅基于免疫表型，还需整合代谢内型（如胰岛素抵抗型、促动脉粥样硬化型）。多组学技术（转录组、代谢组、脂质组）正帮助识别能够预测治疗反应的生物特征，为实现真正的个性化免疫代谢治疗带来希望。
新兴前沿
随着免疫代谢学框架的成熟，新的研究工具（如单细胞测序、多组学整合、机器学习模型）正在揭示DMARDs更深的系统生物学影响。直接重编程免疫细胞代谢以恢复免疫耐受，以及探索新型代谢靶点（如NAD+生物合成、线粒体DNA应激），代表了下一代免疫代谢疗法的变革性前沿。
结论
生物制剂和靶向合成DMARDs的时代，也是“超越炎症”进行治疗的时代。这些疗法不仅扑灭炎性火焰，更重新塑造着患者全身的代谢景观。将代谢表型整合进治疗算法，依据患者独特的免疫代谢“指纹”进行分层和治疗，是迈向更精准、更全面医疗的必然之路。这要求皮肤病学、风湿病学、内分泌学和心脏病学打破学科壁垒，开展整合协作，共同管理患者的系统健康，最终在控制症状的同时，降低长期的心血管等代谢并发症风险，实现从“治疗”到“预防”的深刻转变。
