《Frontiers in Neuroscience》：The bridging role of gut microbiota-derived metabolites in neuropathic pain comorbid with anxiety
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本综述聚焦于神经病理性疼痛与焦虑共病的复杂机制，系统阐述了脂多糖（LPS）、短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）、5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）这五种关键肠道菌群衍生代谢物如何通过免疫、代谢及神经（肠-脑轴）等多条通路发挥桥梁作用，为理解共病病理机制及开发靶向干预策略提供了新视角。
神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的慢性疼痛，常与焦虑症状形成共病状态，严重损害患者生活质量。其发生涉及神经炎症、代谢异常、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调以及中枢神经递质系统失衡等多种机制的相互作用。近年来，关于肠道菌群衍生代谢物通过“肠-脑轴”调控神经病理性疼痛与焦虑的研究日益受到关注。
2 脂多糖
脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的关键成分。当肠道菌群失调导致肠道屏障功能受损时，脂多糖易位进入体循环，成为连接肠道紊乱与中枢神经系统炎症的核心免疫介质。作为强效免疫刺激剂，脂多糖通过激活广泛分布的Toll样受体4（TLR4），触发核因子κB（NF-κB）等下游信号通路，驱动肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）等促炎细胞因子的大量释放。这些外周炎症介质可通过血脑屏障，直接激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发持续的神经炎症，导致突触可塑性发生显著改变，从而共同促成中枢敏化。
在焦虑方面，异常免疫系统激活和持续的低度炎症状态是焦虑等情绪障碍的核心致病机制。肠道来源的脂多糖为此提供了关键模型。其作用链始于肠道微环境的改变，最终诱导与情绪调节相关的关键脑区（如杏仁核、前额叶皮层和海马体）发生神经炎症，从而诱发焦虑。值得注意的是，此过程并非单向。焦虑和压力状态会激活HPA轴，促进皮质醇水平升高，直接损伤肠道屏障，增加其通透性，同时改变肠道动力和局部免疫状态，进一步破坏菌群平衡，释放更多脂多糖，形成一个在“脑-肠轴”内自我强化的干扰循环。
脂多糖在慢性疼痛与情绪障碍共病中的一个关键共同病理基础是中枢炎症。临床研究证实，脂多糖可激活全身免疫，升高TNF-α、IL-6和IL-8水平，从而加剧疼痛敏感性和焦虑症状。从机制上看，疼痛与焦虑的频繁共病源于脂多糖通过肠-脑轴触发了一个共同的病理过程：它直接激活脂多糖/TLR4/NF-κB通路，引起全身和中枢免疫反应，直接恶化痛觉感知；同时破坏HPA轴功能，导致皮质醇分泌持续异常。高皮质醇环境诱导海马体和杏仁核的神经炎症，并抑制白介素10（IL-10）等保护因子的作用，同步产生焦虑样行为。
3 短链脂肪酸
短链脂肪酸是一类主要由乙酸、丙酸和丁酸组成的微生物代谢产物，由特定微生物发酵膳食纤维产生。这三种短链脂肪酸激活游离脂肪酸受体（FFARs），如FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41），共同维持肠道稳态、增强肠道屏障并调节全身和神经免疫。
短链脂肪酸水平与神经病理性疼痛密切相关。在神经病理性疼痛大鼠模型中，厚壁菌门/拟杆菌门比例增加，同时乙酸和丁酸水平显著降低。补充植物乳杆菌可通过恢复短链脂肪酸水平、促进抗炎因子IL-10分泌以及诱导巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化来发挥镇痛作用。因此，短链脂肪酸不仅是神经病理性疼痛的潜在生物标志物，其介导的抗炎和免疫调节机制也是干预神经病理性疼痛及相关共病的核心靶点。
不同短链脂肪酸对免疫和神经细胞的影响各异。乙酸是驱动小胶质细胞成熟和功能调节的关键微生物衍生分子，可穿过血脑屏障，并通过调节组蛋白修饰来调节小胶质细胞的稳态和功能。丙酸的神经保护作用主要依赖于其对FFAR3的靶向作用和对表观遗传状态的调节。丁酸是结肠细胞的主要能量来源，对于维持肠道屏障完整性至关重要。在全身层面，它通过激活芳烃受体（AhR）和G蛋白偶联受体（如GPR109a、GPR43）发挥免疫调节作用。在中枢神经系统中，丁酸通过激活GPR109A受体、上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）以及抑制TLR4/NF-κB信号通路，直接抑制小胶质细胞的过度激活。
短链脂肪酸在焦虑调节中也扮演重要角色。临床研究表明，焦虑患者肠道中产短链脂肪酸的细菌丰度显著降低，焦虑障碍症状的严重程度与厚壁菌门的丰度呈正相关。这主要是因为FFAR2和FFAR3不仅存在于肠神经系统，也存在于门静脉神经和感觉神经节中，构成了肠-脑信号传递的结构基础。其中，肠神经系统中的FFAR3可以直接将短链脂肪酸产生的信号传递至中枢神经系统，从而影响大脑功能和行为。阻断这一途径会诱发肠道渗漏、神经炎症和焦虑样行为，而补充丁酸则可有效缓解这些异常。从机制上讲，短链脂肪酸不仅通过调节小胶质细胞活性来抑制全身和神经炎症反应，还能促进5-羟色胺和γ-氨基丁酸等神经递质的合成，直接调节情绪回路。
短链脂肪酸在神经病理性疼痛-焦虑共病中作为肠-脑轴的关键信使，通过多种机制发挥神经保护作用：首先，增强肠道屏障和血脑屏障的结构与功能完整性；其次，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性来调节基因转录，并特异性激活FFAR2/FFAR3，从而抑制NF-κB等经典炎症通路，发挥强大的抗炎作用。
更重要的是，短链脂肪酸可以作为表观遗传调节因子，通过“菌群-肠-脑轴”直接或间接调节大脑中脑源性神经营养因子（BDNF）等关键神经营养因子的表达。脑源性神经营养因子本身是疼痛-情绪共病的关键分子：它通过嘌呤能受体P2×4R和P2×7R激活小胶质细胞，促进神经炎症，从而触发中枢敏化，构成疼痛的基础。这一信号进一步上行，通过调节丘脑、皮质和边缘系统等情绪脑区的兴奋性，参与焦虑共病的发生发展。
4 胆汁酸
大约90%的胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，随后被转运至肠道，由肠道菌群代谢。胆汁酸的生物学功能主要通过结合法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）来实现。受体激活可以增强γ-氨基丁酸能神经元的抑制功能，从而抑制脊髓背角小胶质细胞等胶质细胞的异常激活，下调其下游细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的激活，最终减少神经元敏化和疼痛。
然而，在糖尿病等全身代谢疾病状态下情况则相反。肠道菌群失调引起的胆汁酸代谢异常会导致TGR5 - 环磷酸腺苷（cAMP） - cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路的异常激活。激活的CREB与瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道基因的启动子区域结合，直接上调TRPV1的转录和蛋白表达。TRPV1蛋白富集于神经末梢，当受到热、质子或内源性脂质介质刺激时，通道更容易开放，导致大量钙离子内流，引发神经元去极化和高频动作电位发放，即外周敏化。TRPV1的激活进一步激活蛋白激酶C（PKC），后者可通过磷酸化直接调节TRPV1及其他离子通道（如钠通道）的功能，形成持续放大疼痛信号的正反馈环路。
在焦虑方面，肝细胞合成的胆汁酸被肠道菌群代谢为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸。研究发现，特定胆汁酸及其衍生物的异常升高与焦虑相关。例如，肠道菌群失调可导致血清石胆酸水平升高，诱发肝脏炎症。由此产生的炎症细胞因子可能穿过血脑屏障，加剧大脑的神经炎症，导致焦虑样行为。此外，胆汁酸可通过循环系统进入中枢神经系统。TGR5在中枢神经系统中广泛表达，使得胆汁酸能够直接调节神经功能。牛磺脱氧胆酸可直接激活中枢TGR5受体，通过抑制神经炎症、氧化应激和内质网应激发挥保护作用。相反，TGR5基因缺失会导致小鼠血清和海马体中5-羟色胺水平降低，并诱发焦虑和抑郁样行为。
神经病理性疼痛与焦虑的共病源于原发性胆汁酸合成异常和信号通路失调的协同效应。在病理状态下，过量的特定胆汁酸或受体功能失衡可同时激活脊髓背角、海马体和杏仁核中的胶质细胞，释放促炎因子，造成广泛的中枢神经炎症。深入分子机制，胆汁酸通过激活TGR5-cAMP-蛋白激酶A（PKA）轴，诱导NLRP3炎症小体的磷酸化和泛素化，从而直接抑制这一关键炎症复合物的激活。因此，胆汁酸信号失调削弱了对NLRP3炎症小体的生理性抑制，从而同步加剧脊髓和边缘系统的神经炎症反应；反之，恢复信号平衡则可以从上游遏制这一共同通路。此外，胆汁酸-TGR5-cAMP-CREB-TRPV1通路也可能在此过程中被共同激活，加剧神经炎症，进一步参与疼痛和情绪相关分子事件的调节。
5 神经递质：5-羟色胺和γ-氨基丁酸
5-羟色胺是一种重要的胃肠道信号分子，在中枢和外周系统具有不同的合成来源和功能划分：在中枢神经系统中，5-羟色胺主要由脑干中缝核神经元合成，参与情绪、睡眠和焦虑的调节；在外周，90%–95%的5-羟色胺由肠嗜铬细胞合成，其释放直接受乳酸杆菌等肠道菌群调节，主要参与胃肠道功能调节。
迷走神经是肠-脑沟通的核心通路。在病理条件下，肠道来源的5-羟色胺激活迷走神经传入纤维上的5-羟色胺3受体和5-羟色胺4受体，将伤害性信息上传至中枢神经系统。同时，5-羟色胺还通过作用于脊髓中的5-羟色胺1受体和5-羟色胺2受体参与痛觉过敏的形成，而在肠神经系统中激活5-羟色胺4受体和5-羟色胺1A受体则表现出镇痛和神经保护特性。肠道菌群失调可能破坏这种平衡，导致迷走神经异常传入增强而脊髓镇痛功能减弱，加剧神经病理性疼痛。
γ-氨基丁酸是一种抑制性神经递质，在维持肠神经系统结构和功能调节中也扮演重要角色，参与胃酸分泌、胃排空、肠道蠕动和痛觉感知的控制。研究表明，乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌和脆弱拟杆菌等肠道菌群具有合成γ-氨基丁酸的能力。γ-氨基丁酸及其受体广泛分布于肠神经系统中，参与调节迷走神经和脊髓传入神经的敏感性。迷走神经激活可将肠道信号传递至脑干，随后激活大脑中的γ-氨基丁酸能下行抑制通路。该通路进一步与5-羟色胺系统协同，共同增强对脊髓或三叉神经脊束核中疼痛传递神经元的抑制，从而实现疼痛调节。尽管肠道来源的γ-氨基丁酸本身难以穿过血脑屏障，但少量可能通过血脑屏障上的特定转运体进入中枢神经系统。此外，肠道菌群可能通过其他方式实现跨系统调节。例如，阿克曼菌、粪便拟杆菌和狄氏拟杆菌可通过调节外周γ-氨基丁酸/谷氨酸代谢平衡，间接影响γ-氨基丁酸能信号传导和痛觉感知。
在焦虑调节方面，色氨酸及其关键代谢产物5-羟色胺是核心。肠道菌群可控制色氨酸代谢向犬尿氨酸途径与5-羟色胺合成途径的分流，促进能够透过血脑屏障的色氨酸和5-羟色氨酸进入中枢神经系统，从而间接调节大脑5-羟色胺水平。5-羟色胺水平的波动，特别是在杏仁核、海马体和纹状体中，与焦虑症状密切相关。破坏这一调节网络可能是引发焦虑的重要机制。相反，益生菌干预显示出通过正向调节该途径来改善情绪的潜力。
γ-氨基丁酸能系统的功能障碍已被证实与焦虑的发生密切相关。肠道菌群（如乳酸杆菌、双歧杆菌）具有合成γ-氨基丁酸的能力，或通过调节其关键前体谷氨酰胺的水平来影响γ-氨基丁酸合成。此外，肠道菌群可刺激迷走神经传入，将外周信号传递至脑干，随后调节边缘系统中γ-氨基丁酸受体的表达和功能，增强中枢抑制性神经传递，从而缓解焦虑。相反，在病理状态下，肠道菌群失调可能导致短链脂肪酸（尤其是丁酸）异常升高，其可通过竞争性结合γ-氨基丁酸受体干扰正常的抑制性信号传递，诱发焦虑样行为。
越来越多的证据表明，迷走神经信号与肠道菌群衍生介质之间的功能失调性相互作用是连接慢性疼痛和情绪障碍的关键环节。其核心机制始于肠道菌群失调及其导致的微环境改变，依赖迷走神经将信号上传至大脑，最终通过调节特定大脑受体的表达、影响神经炎症和神经可塑性，共同调控疼痛和焦虑的发生发展。切断这条神经会阻断5-羟色胺和γ-氨基丁酸的中枢调节作用。然而，它们的作用模式不同。5-羟色胺主要在肠道局部释放，通过直接激活迷走神经末梢上的5-羟色胺受体启动信号上传，其投射相对直接。迷走神经在γ-氨基丁酸能肠-脑通讯中的作用则更为间接和复杂，可能通过调节局部肠道环境或迷走神经功能来影响信号传递。
7 潜在治疗策略
慢性疼痛与焦虑的共病，虽然在临床上涉及感觉系统和情绪系统的各自异常，但可能共享一个上游起源，即肠道菌群代谢网络的失调。因此，干预肠道微生物群落及其代谢谱以恢复稳态，有望成为一种同时缓解疼痛和焦虑的潜在新策略。目前，各种干预方法（如益生菌、饮食干预、菌群移植）已在治疗疼痛和焦虑方面显示出积极效果。
8 结论与未来方向
肠道菌群作为人体内一个庞大而复杂的“微生物器官”，其影响远超出消化系统，深刻地塑造着宿主的生理和病理状态。其核心作用在于通过代谢、免疫、神经内分泌和屏障保护等多条并行且交织的通路，构成一个动态的系统性调控网络。在众多代谢物中，脂多糖作为一种强效免疫触发剂，通过激活TLR4/NF-κB通路，破坏肠道屏障，诱发全身性和神经炎症。与之相对，短链脂肪酸在维持肠道屏障完整性和能量供应的基础上，通过激活FFAR2/FFAR3发挥抗炎和神经保护作用，有助于维持免疫和神经稳态。胆汁酸由肝脏合成并经肠道菌群代谢转化，通过激活FXR和TGR5等受体，在调节外周和中枢神经炎症、影响γ-氨基丁酸能神经元活性方面发挥重要作用。此外，肠道菌群还产生或调节多种神经活性物质，如5-羟色胺前体、γ-氨基丁酸、吲哚类、组胺和多巴胺。这些物质可直接影响肠道和中枢神经系统功能，参与痛觉感知、情绪和行为调节。
然而，目前大多数证据仍停留在相关层面，缺乏对因果机制的深入验证。例如，特定代谢物在肠-脑轴内的动态转运过程、其在中枢神经系统的具体细胞靶点及信号网络尚未得到系统阐明。此外，不同代谢物之间的协同或拮抗效应，以及它们在疼痛不同阶段的时间变化需要进一步研究。最后，现有动物模型与临床样本之间的转化衔接仍显不足，肠道菌群代谢物调节的个体差异和性别特异性也常被忽视。未来研究需要整合多层次研究手段，在机制上深入剖析关键代谢物的因果作用；同时推进大队列临床研究，以开发针对肠道菌群代谢物的个性化干预策略，旨在为神经病理性疼痛与焦虑共病的防治提供新途径。
