《Frontiers in Immunology》：Clinically oriented immune heterogeneity in prostate cancer: emerging targets and strategies
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这篇综述挑战了将前列腺癌（PCa）视为“免疫冷”肿瘤的简单观念，通过整合单细胞与空间组学数据，系统阐述了PCa在患者间、病灶内及疾病进展不同阶段（从局部病变到转移）存在的显著免疫异质性。文章深入剖析了三级淋巴结构（TLS）、髓系细胞主导的抑制性微环境（如CCL20–CCR6轴、IL-8/CXCR2通路）、治疗诱发的炎症重塑（如衰老/SASP）等关键机制，并据此提出了一个基于基因组与微环境分层的临床决策框架，旨在通过靶向T细胞重定向（如PSMA/STEAP1双特异性抗体、CAR-T）及调节髓系细胞等“障碍匹配”策略，将难治性免疫微环境转化为可治疗的薄弱环节，从而在PCa中实现持久的免疫治疗获益。
2 前列腺癌疾病谱系中的免疫异质性图谱
2.1 路线图：PCa进展中的临床状态与代表性免疫特征
为便于跨学科读者理解，本文简要定义了贯穿全文的核心临床状态及其生物学与免疫学特征。局部激素敏感性PCa通常局限于前列腺内，并由雄激素受体（AR）驱动；其肿瘤免疫微环境（TME）在整体上常表现为“免疫冷”，但在免疫浸润与功能状态上存在显著的空间异质性。转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）指疾病已发生全身播散但仍对雄激素剥夺疗法（ADT）有反应，其转移灶（尤其是骨转移）通常呈现髓系细胞富集、T细胞排斥或功能失调的免疫环境。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）定义为在去势睾酮水平下疾病仍进展，其免疫景观在长期雄激素轴抑制的选择压力下，常演变为更具抑制性且异质性更强的状态，表现为抑制性髓系区室扩张以及T细胞效应功能受损。最后，神经内分泌前列腺癌（NEPC）代表了向AR不敏感表型的谱系可塑性，通常与“免疫冷”环境相关，并通过改变抗原呈递等方式限制有效的抗肿瘤免疫。
2.2 原发性局限性PCa：平均浸润低但空间多样性高
局限期PCa通常被认为免疫细胞稀少，但整合的单细胞与空间转录组图谱揭示了“总体浸润低”表象下显著的瘤内变异。同一前列腺样本中，免疫排斥的腺体区域可与富含T细胞和髓系细胞的基质界面共存。配体-受体网络分析表明，有组织的上皮-成纤维细胞-髓系细胞相互作用维持了局部的免疫停滞。这些空间邻域具有临床意义，因为采样可能会错过小范围的免疫反应性病灶，且不同区域的主导性免疫屏障可能不同（物理排斥vs.功能抑制）。因此，即使在早期PCa，也应将其视为多种免疫生态位的拼图，而非均一的冷肿瘤。
2.3 TLS与B细胞聚集定义了原发性疾病中可操作的“热少数”
相当一部分原发性肿瘤含有B细胞簇和三级淋巴结构（TLS）。近期的空间研究强调，TLS在位置和成熟度上也具有异质性。未成熟的TLS表现为松散的B/T细胞聚集，而成熟的TLS则显示出类似于生发中心的结构，伴随着更强的抗原呈递和效应T细胞特征；它们可以在同一肿瘤中共存，提示了不同的局部发育轨迹。临床上，TLS高表达/成熟TLS区域类似于对免疫检查点抑制剂（ICI）有反应的肿瘤中的免疫炎症微环境，这支持了在精心选择的患者中，于有限时间内使用新辅助或局部免疫治疗，而非用于所有患者。
2.4 转移性激素敏感性PCa：播散放大了病灶间异质性
当PCa进入转移但仍对激素敏感时，免疫多样性沿着新的轴线扩展——不同病灶间的差异显著。同一患者体内的不同转移部位常表现出不同的免疫密度和组成，提示播散伴随着部位特异性的微环境印记和一种“奠基”免疫状态。这具有实际意义：单一的活检病灶无法代表患者的整体免疫景观，且治疗反应在不同病灶间也可能不一致。因此，在早期联合方案的制定中应考虑多部位异质性，尤其是在选择监测或照射病灶时。
2.5 治疗诱导的免疫重塑创造了短暂的脆弱窗口
标准治疗会主动重塑免疫状态，而非仅仅选择耐药克隆。ADT可以迅速将一些病灶转变为更富炎症的环境，增加活化的CD8+T细胞数量，同时扩增抑制性的调节性T细胞（Tregs）和髓系细胞。在转移性去势敏感期，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断剂与ADT联用可在部分患者中诱导强烈的免疫浸润和干扰素相关转录程序，证明了可用的“加热效应”。治疗顺序也很重要：ADT与疫苗的序贯研究表明，不同顺序可以改变效应启动与代偿性抑制之间的平衡。这些证据表明PCa的免疫异质性是动态且治疗依赖性的，治疗后的早期炎症窗口是理性联合治疗的关键机遇。
2.6 mCRPC：长期治疗压力驱动髓系炎症、T细胞耗竭的生态系统
在长期雄激素轴抑制后，免疫景观通常演变为更强的抑制和更大的异质性。多项研究显示，其具有炎性单核细胞/髓系来源抑制细胞（MDSC）样状态和抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）程序的扩增，而CD8+T细胞则耗竭并在空间上被排斥于腺体之外。重要的是，mCRPC不仅仅是“更冷”，而是分化为多个以髓系为主导的抑制性生态位，每个都具有不同的可逆性和特定的抑制回路。在临床转化中，这意味着T细胞导向的疗法（ICI、疫苗、T细胞衔接器等）通常需要辅助策略来瓦解病灶特异的髓系屏障。
2.7 谱系可塑性与骨转移代表了具有部位特异性规则的免疫难治性极端情况
CRPC通过谱系可塑性产生治疗相关NEPC，其特点通常是适应性免疫浸润稀疏和抗原呈递减少。然而，在不同病灶中仍可观察到残留的先天性炎症改变。骨转移是主要的致死部位，形成了高度特化的免疫器官。对骨转移灶的单细胞分析揭示了骨髓印记的抑制性髓系生态，而耗竭的T细胞则嵌入在促进其功能失调的趋化因子场中。一个反复出现且可操作的途径是CCL20–CCR6轴：骨髓中髓系细胞过度产生CCL20，驱动CCR6+T细胞进入耐受状态；在模型中，阻断该轴可以恢复T细胞活性并改善生存。此外，不同病灶间HLA I类表达的异质性可以调节免疫可见性，这可能解释了为何即使在经过生物标志物筛选的人群中，一些转移灶仍对治疗耐药。临床上，这些发现支持针对骨的特异性免疫分层，并提示有效的系统性免疫治疗必须根据转移部位的生物学特性进行调整。
2.8 组织学亚型：腺泡和导管结构的不同免疫景观
前列腺癌的组织学显著影响其肿瘤免疫微环境。传统的腺泡腺癌（AA）通常表现为“免疫冷”表型，其特征是T细胞浸润有限且呈“淋巴细胞排斥”模式，免疫细胞被物理隔离在腺周基质中。相比之下，导管腺癌（DA）和前列腺导管内癌（IDC-P）表现出更具侵袭性和免疫抑制性的生态位。近期的空间分析显示，DA尽管在某些情况下免疫细胞密度更高，但通常含有更高比例的功能失调CD8+T细胞和M2型巨噬细胞，这由PTEN缺失和BRCA2改变等基因组不稳定性驱动。此外，IDC-P已被识别为一个独特的“热”但高度抑制的生态位，其特征是与相邻的腺泡成分相比，Tregs和MDSCs的募集显著增加。这种谱系特异性异质性提示，AA可能需要“加热”肿瘤的策略，而DA和IDC-P等侵袭性亚型则可能需要靶向髓系驱动的抑制或T细胞耗竭的联合疗法。
3 髓系驱动和炎症耦合的免疫逃逸与耐药机制
3.1 髓系异质性构成PCa TME的抑制性支柱
髓系细胞是PCa中数量最丰富、转录最多样化的免疫成分，与有限的转移潜力和治疗耐受性相关。单细胞和空间分析区分了多种TAM状态（包括SPP1Hi、炎症性、干扰素反应性等）、MDSC样单核细胞以及中性粒细胞/（NET）相关程序。这些亚群占据不同的空间邻域，并发挥不同的免疫调节作用。在功能上，它们以病灶特异性的方式协同抑制抗原呈递、抑制T细胞并产生抑制性代谢物，这解释了为何“髓系高PCa”本身也是一个异质的临床实体。空间研究进一步表明，富含髓系细胞的区域通常与成纤维细胞和富含细胞外基质（ECM）的高密度基质区域排列一致，形成物理和生化屏障，将T细胞捕获在肿瘤边缘而非让其进入腺体。多元髓系系统的多样性决定了不同病灶对靶向策略的可逆性，也解释了为何同一患者体内的部分病灶对免疫治疗有反应，而其他病灶仍保持耐受。
3.2 炎症性趋化因子回路——尤其是IL-8/CXCR2——驱动髓系募集与T细胞功能障碍
近年来的一个关键发现是，雄激素轴破坏和肿瘤应激可以放大炎症性细胞因子/趋化因子程序，并主动招募抑制性髓系细胞。白细胞介素（IL）-8（CXCL8）及其受体CXCR1/2，是连接炎症与免疫逃逸的核心介质：IL-8促进中性粒细胞/MDSC趋化，支持肿瘤细胞存活与侵袭，并与雄激素非依赖性进展相关。在转化研究中，去势或AR阻断可增强IL-8信号传导，导致髓系浸润增加、抗原呈递基调降低以及免疫抑制增强。这建立了一个临床可操作的逻辑：虽然一些病灶在治疗后“炎症更重”，但这种炎症往往是髓系介导的，而非T细胞介导，从而将潜在的“加热”转化为适应性抵抗。此外，IL-8/CXCR2的上调在所有病灶中并不一致，进一步表明炎症重编程是转移灶间异质性的一个重要来源。
3.3 治疗诱导的衰老与SASP创建了一个正向髓系炎症循环
除了经典的细胞因子，治疗诱导的细胞衰老越来越被视为mCRPC免疫异质性和耐药性的驱动因素。衰老的肿瘤或基质细胞释放富含促炎因子的衰老相关分泌表型（SASP），其可募集并使髓系细胞极化为免疫抑制状态。一项具有里程碑意义的临床转化研究表明，衰老相关的髓系炎症促进了转移性CRPC的进展，并且阻断髓系趋化可以克服对AR抑制剂的耐药，这在部分患者中能够减少抑制性浸润并带来持久获益。从概念上讲，这支持了PCa耐药的“炎症开关”模型：治疗触发衰老/SASP → SASP招募抑制性髓系细胞 → 髓系细胞反过来增强肿瘤存活和免疫逃逸。值得注意的是，衰老在某些情况下是可逆的，这意味着阻断SASP–髓系回路可能重新打开免疫控制窗口，恢复后续免疫激活的敏感性。
3.4 骨转移例证了作为部位特异性免疫耐受的髓系-T细胞串扰
骨髓微环境会放大上述过程。在骨转移灶中，巨噬细胞和炎性单核细胞占主导地位，而耗竭的T细胞嵌入在一个使其功能失调的趋化因子场中。反复出现的可操作通路是CCL20–CCR6信号传导：骨髓内髓系细胞产生CCL20，而CCR6+T细胞则处于耐受状态；基因或药理学阻断可以恢复T细胞活性并改善模型生存率。临床推论是，以骨髓为主的病灶天然倾向于使免疫治疗失败，除非同时中和骨特异性的髓系回路。这也为系统性治疗中病灶间反应不一致提供了机制解释，凸显了在临床试验中将转移部位作为分层变量的必要性。
3.5 抗原呈递丢失与代谢抑制在髓系主导之上叠加了进一步的异质性
即使在存在T细胞的情况下，许多PCa病灶仍表现出HLA I类表达下降，限制了抗原呈递并促进了免疫逃逸。这种现象在不同病灶间差异显著，并可能通过表观遗传途径逆转。同时，缺氧以及脂质/腺苷代谢的改变形成了空间受限的“功能性冷区”，抑制T细胞的杀伤功能，并与髓系抑制协同作用。这些免疫隐身和代谢抑制层解释了为何单纯改善免疫浸润是不够的，除非同步瓦解主导性的抑制回路（通常以髓系为中心，并由炎症维持）。临床上，这强化了“两步走”策略：首先恢复免疫可见性/效应适应度，然后放大免疫效应，而非简单地假设通过解除检查点就能克服深层的异质性。
4 临床可操作的分层与新兴靶点/策略
要将免疫异质性转化为临床决策，首先需要认识到，尽管对免疫治疗有反应的PCa患者比例很小，但不同的亚组确实可以从中获益。目前，临床实践支持在由生物标志物定义的mCRPC患者中使用帕博利珠单抗，特别是在MSI-H/dMMR和TMB-high的患者中。这基于其不限癌种的适应症批准以及在PCa特异性队列中观察到的持久PSA和影像学反应。CDK12失活肿瘤代表了另一个基因组富集亚组，其特征是更高的新抗原负荷和更强的干扰素基调。然而，其反应仍然高度异质，并可能取决于共存的微环境。总体而言，这些数据表明，ICI在“所有患者”中明显的失败，更多地反映了人群的异质性，而非免疫治疗绝对无效。
除了基因组分层，基于微环境的分型正在成为下一个临床可操作层面。第二、三部分的空间和单细胞研究表明，部分病灶由TLS-high/CXCL13程序驱动，类似于免疫炎症生态；而另一些则以髓系主导、免疫排斥或代谢抑制为特征。临床上，这些观察支持一个“双轨框架”：（I）对于TLS富集或已有淋巴细胞浸润的肿瘤，可优先考虑含ICI的方案或疫苗/ICI组合；（II）对于髓系炎症性病灶，可能需要在T细胞疗法生效之前，先解除抑制屏障（例如，靶向趋化因子、CSF1R、CXCR2、腺苷或TGF-β通路）。另一个实际的推论是，应将转移部位作为分层变量纳入考量。以骨为主的疾病通常伴随着CCL20–CCR6相关的T细胞功能障碍和髓系耐受。如果不共同靶向骨髓微环境，骨骼外病灶的反应也会减弱。
新兴的治疗策略可以根据它们旨在克服的异质性障碍来组织。T细胞重定向疗法——T细胞衔接器（TCE）、双特异性抗体和CAR-T——旨在绕过内源性启动不足或HLA-I丢失，并将效应T细胞物理招募至肿瘤抗原。靶向PSMA的双特异性T细胞衔接器（BiTE），如acapatamab（AMG-160），已显示出令人鼓舞的早期活性，在经深度治疗的mCRPC中细胞因子释放综合征（CRS）仍可管理，从而证明了该策略的可行性。靶向STEAP1的TCE，如xaluritamig（AMG-509），提供了第二个重要的抗原轴，并在I期研究中导致了PSA深度下降，进一步证明即使是在免疫冷的肿瘤中，抗原特异性重定向仍然有效。这些方法可能特别适用于NEPC或抗原呈递低的病灶，在这些情况下，单独的免疫检查点阻断往往不足。
另一种策略旨在“加热”冷的或免疫排斥的病灶，以释放ICI或T细胞重定向的效应。合理的组合策略包括PARP抑制剂 + ICI（利用DNA损伤 → STING → I型IFN信号）、放疗或PSMA放射性配体治疗 + ICI（诱导免疫原性细胞死亡和潜在的旁观者效应），以及精心设计的ADT/ARSI与ICI的序贯方案，以利用髓系细胞反弹成为主导之前的短暂炎症窗口。免疫异质性研究得出的一个核心临床见解是，相同的联合策略不会对所有病灶同等有效。包含髓系靶向或调节成分的方案更适合于髓系富集或以骨为主的病灶患者，而TLS含量高的患者可能受益于更简单的以ICI为基础的方法。
非经典的检查点抗原提供了额外的临床杠杆。B7-H3（CD276）在PCa多个阶段高度表达，并与免疫逃逸和不良预后相关。目前正被应用于抗体偶联药物（ADC）、双特异性共刺激分子和CAR-T平台，以解决抗原异质性。总的来说，这些新兴靶点和策略支持一个以临床为导向的观点：PCa由多个共存的免疫生态位组成。只有通过将治疗与每个生态位内的主导障碍精确匹配，而不是将PCa视为单一的免疫状态，才能实现持久的治疗获益。
