《Frontiers in Immunology》：Tissue-invasive CMV disease is associated with poor prognosis during remission induction therapy for autoimmune inflammatory rheumatic diseases
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这篇研究发现，在自身免疫炎症性风湿病（AIIRD）的缓解诱导治疗期间，出现组织侵袭性巨细胞病毒（CMV）病（CMV Disease）的患者，其死亡率（57%）远高于仅发生CMV再激活/感染（CMV Infection）的患者（24%）。多因素分析证实，CMV抗原血症（CMV Antigenemia）水平升高和同时存在其他感染（Coincident Infection）是CMV病的重要危险因素。该研究强调了在AIIRD治疗中，对高危患者进行CMV病的早期识别和干预，对于改善患者生存预后的重要意义。
引言
巨细胞病毒（Cytomegalovirus， CMV）是一种属于疱疹病毒科的双链DNA病毒。初次感染后，CMV会进入潜伏状态，并在免疫功能低下个体中发生再激活。CMV再激活可导致发热、乏力等全身症状，并可能引起消化道、肺部、视网膜、肝脏及中枢神经系统等器官损伤。
在临床定义上，CMV感染（CMV infection） 指在血液或其他样本中分离出病毒或检测到病毒蛋白/核酸。而CMV病（CMV disease） 则定义为在身体组织中存在CMV感染证据并伴有临床症状。CMV病是CMV感染的进展形式，但并非所有感染者都会发展为CMV病。在自身免疫炎症性风湿病（Autoimmune Inflammatory Rheumatic Diseases， AIIRDs）的缓解诱导治疗期间，病毒再激活与高死亡率相关。
然而，既往关于AIIRD患者中CMV病的定义存在不一致。诊断金标准是在受累器官中发现CMV感染证据并伴有临床症状，但由于组织活检存在挑战，临床上常结合临床症状和CMV再激活证据进行诊断。本研究旨在通过严格的诊断标准（组织病理学、免疫组化或PCR），比较AIIRD缓解诱导治疗期间CMV病与CMV感染患者的临床特征，以期更准确地识别CMV病的特征。
方法
本研究为一项单中心回顾性观察性研究。纳入2013年1月至2024年3月期间入院、年龄≥18岁、接受AIIRD缓解诱导治疗（定义为糖皮质激素≥20 mg/天，持续≥4周）并进行了CMV pp65抗原血症检测的患者。研究排除了在开始治疗前即为CMV pp65抗原阳性的患者。
CMV感染定义为：CMV pp65抗原血症检测显示至少有一个阳性染色的多形核白细胞，但无组织侵袭记录。CMV病定义为：存在器官受累的临床症状和/或体征，并在受累组织中发现CMV（例如通过胃肠道内镜下活检组织免疫组化染色、肺组织活检或肺泡灌洗液PCR、眼底检查特征性表现等确诊）。
同时性感染（Coincident infections）定义为：在首次CMV pp65抗原血症阳性当天或之后、且在CMV抗原阳性期间被诊断、需要启动抗菌和/或抗真菌治疗的感染。所有患者均记录了全因死亡率。
结果
在研究期间接受缓解诱导治疗的518名患者中，271人（52%）接受了CMV pp65抗原血症检测。在这271人中，有82人（30%）在诱导治疗开始后3个月内出现CMV pp65抗原血症阳性。其中，14人被诊断为CMV病，68人被诊断为CMV感染。
CMV病的危险因素：与CMV感染组相比，CMV病组患者的血小板计数显著更低（中位数 98，000/μL vs 185，500/μL），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平更高。CMV病组的最大CMV抗原血症计数也显著更高（中位数 91 vs 8）。此外，CMV病组中发生同时性感染的比例远高于感染组（93% vs 32%）。所有CMV病患者均接受了抗病毒治疗，而CMV感染组中只有49%接受了治疗。
多变量逻辑回归分析显示，更高的最大CMV抗原血症计数和存在同时性感染是与CMV病显著相关的独立危险因素。
预测指标：通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，预测CMV病的最佳CMV抗原血症计数截断值为36，其敏感性和特异性分别为79%和84%，曲线下面积（AUC）为0.84。血小板计数和ALT水平的预测价值相对较低（AUC均为0.71）。
预后比较：CMV病患者的全因死亡率显著高于CMV感染患者（57% vs 24%）。感染是两组最常见的死亡原因，其中败血症/菌血症占比最高。Kaplan-Meier生存分析显示，CMV病患者的生存率显著低于CMV感染患者（log-rank检验， p=0.027）。Cox比例风险模型多变量分析证实，年龄≥65岁和患有CMV病是死亡率增加的独立危险因素。
讨论
本研究首次在AIIRD诱导治疗背景下，对比了严格定义为组织侵袭的CMV病与CMV感染的特征。研究发现，相比于CMV感染，CMV病具有更高的抗原血症水平、更高的同时性感染发生率和更差的生存预后。
研究结果提示，强烈的免疫抑制状态可能导致更高的病毒载量，从而引发CMV病。此外，CMV本身会抑制活化的T细胞增殖并降低巨噬细胞迁移能力，这可能非特异性地削弱细胞和体液免疫反应，增加对同时性感染的易感性。口腔念珠菌病等机会性感染的出现，应被视为筛查组织侵袭性CMV病的重要警示信号。
在AIIRD的缓解诱导治疗中，抢先治疗（Pre-emptive therapy）是常用策略，但启动治疗的抗原血症阈值尚无统一定论。本研究表明，抗原计数36是一个具有良好预测效能的截断值。鉴于抗CMV药物（如更昔洛韦、膦甲酸）存在骨髓抑制、肾毒性等不良反应，当抗原计数在5至36之间时，是否启动抢先治疗需审慎权衡获益与风险。
本研究存在一些局限性：单中心回顾性设计、样本量较小、CMV抗原检测时机不统一、部分CMV病患者可能被漏诊至感染组，以及纳入的AIIRD疾病异质性可能影响对基础疾病严重度和活动度的准确评估。
结论
总之，本研究明确区分了AIIRD诱导治疗期间的CMV病与CMV感染。组织侵袭性CMV病与更高的抗原血症、更多的同时性感染以及显著更差的生存预后相关。因此，在临床实践中，当接受高剂量免疫抑制治疗的AIIRD患者（尤其是高龄患者）出现CMV抗原血症升高、同时性感染（如口腔念珠菌感染）或疑似器官损伤症状时，应积极考虑进行组织活检以明确CMV病的诊断，这对于改善患者预后至关重要。未来需要更多中心的研究和随机对照试验来探索优化风湿病患者CMV感染管理的策略。
