《Frontiers in Immunology》：Decoding the role of RPL38 in lung adenocarcinoma: a multi-omics approach
编辑推荐：
本综述通过整合TCGA-LUAD多组学数据与空间转录组学，构建了基于RPL家族基因（RPLP0/RPL39L/RPL38）的预后模型，首次揭示RPL38通过调控KRAS突变富集、免疫抑制微环境（TIDE/MDSC升高）及细胞增殖迁移通路驱动肺腺癌进展，为精准免疫治疗提供新靶点。
肺腺癌的分子分型挑战与RPL家族研究价值
作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的亚型，肺腺癌（LUAD）仍是全球癌症死亡主因之一。尽管低剂量CT（LDCT）筛查和靶向/免疫治疗取得进展，但晚期患者疗效受限，耐药性问题突出。近年来，多组学整合分析推动LUAD分子分型精细化，其中核糖体蛋白L（RPL）家族因兼具翻译功能与癌基因调控潜力引发关注。既往研究表明，RPL成员可通过稳定p53（如RPL11）或激活促癌通路（如RPL15）参与肿瘤发生，但其在LUAD中的系统研究仍存空白。
多组学驱动的RPL预后模型构建
研究团队基于HGNC数据库筛选RPL家族基因，结合TCGA-LUAD队列差异表达分析，鉴定出15个RPL相关差异基因（RPL-DEGs）。经单变量Cox回归筛选，确定RPLP0、RPL39L、RPL38为关键预后因子，并利用XGBoost算法构建风险模型。模型在训练集（n=350）中展现出优异预测性能：高风险组患者总生存期（OS）显著缩短，1/3/5年AUC值均>0.83；验证集（n=150）中模型稳健性获证实，且风险评分独立于TNM分期等临床参数。值得注意的是，高风险组KRAS突变率达33%，显著高于低风险组，提示RPL38可能与KRAS通路存在功能协同。
免疫微环境特征与治疗敏感性关联
通过xCell算法分析发现，高风险组患者肿瘤微环境（TME）呈现明显免疫抑制特征：CD4+Tcm、B细胞等抗肿瘤免疫细胞浸润减少，而MDSC活性及免疫检查点分子（CD276、LGALS3、PVR）表达上调。TIDE平台计算显示，高风险组免疫逃逸评分显著升高。药物敏感性预测进一步揭示，低风险组对92种化疗/靶向药物（如EGFR抑制剂）更敏感，可能与免疫微环境差异相关。
RPL38的泛癌驱动作用与空间表达验证
聚焦RPL38的研究发现，其在多种癌症中表达上调，且与LUAD、ACC等6种癌症的不良预后相关。多组学分析显示，RPL38表达受拷贝数变异（CNV）和DNA甲基化调控，如BRCA中CNV与mRNA表达呈正相关，PRAD中启动子高甲基化抑制其表达。空间转录组学（GSE179572）直接证实RPL38在肿瘤区域特异性高表达，且表达量与肿瘤细胞比例呈正相关。
功能实验揭示RPL38促癌机制
体外实验表明，敲低RPL38显著抑制A549/H1299细胞增殖（CCK-8及集落形成实验）、迁移（Transwell实验）和侵袭能力（Matrigel实验），并延缓伤口愈合。体内皮下移植瘤模型进一步证实，RPL38敲低组肿瘤体积和重量较对照组显著减小，Ki67阳性率下降。机制层面，GSEA分析提示RPL38高表达与DNA修复（碱基切除修复/核苷酸切除修复）、RNA聚合酶活性、TCA循环等通路激活相关，可能通过调控关键癌基因翻译效率驱动肿瘤进展。
临床转化价值与未来方向
该研究首次系统阐明RPL38在LUAD中的促癌作用，其风险模型可联合TNM分期优化患者分层。RPL38作为潜在泛癌生物标志物，与KRAS突变、免疫抑制微环境的关联为联合靶向治疗提供新思路。未来需开展免疫健全动物模型实验验证其免疫调控机制，并前瞻性验证模型在免疫治疗队列中的预测效能。
