《Frontiers in Nutrition》：Targeting ferroptosis with culinary spices: a dietary strategy for neuroprotection via the Nrf2/GPX4 axis
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本文综述了烹饪香料（如姜黄素、大蒜素、肉桂醛等）通过激活Nrf2/GPX4抗氧化防御轴，抑制铁死亡（ferroptosis）核心病理环节（如铁积累、脂质过氧化），从而在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDs）中发挥多靶点神经保护作用的潜力，为“食药同源”的预防策略提供了分子机制依据。
1 引言
神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD），已成为日益严重的全球健康问题。传统药物治疗主要缓解症状，无法阻止疾病进展，因此人们转向饮食调整等早期预防策略。铁死亡是一种铁依赖性的、由毒性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，已成为NDs复杂病理图谱中的关键治疗靶点。大脑富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）且易积累铁，使得神经元天然易受铁死亡损伤。细胞抵抗铁死亡的关键在于核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号通路，它是细胞保护反应的主要调节器。Nrf2直接调控关键抗铁死亡酶——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）以及胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc-）的表达。因此，寻找能够激活Nrf2信号、恢复GPX4活性的天然化合物是可行的治疗策略。我们日常食用的香料和调味品，如姜黄中的姜黄素、大蒜中的大蒜素等，具有显著的药用价值。这些化合物的一个共同特征是能够与Keap1相互作用，稳定Nrf2，从而启动体内的抗氧化系统。本文旨在阐明这些来源于食物的化合物如何通过Nrf2/GPX4轴对抗铁死亡，理解为何多食用香料有助于预防NDs。
2 主要的神经退行性疾病
神经退行性疾病的共同病理特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭、脂质过氧化、铁积累、线粒体功能障碍、神经炎症和蛋白质聚集等。
2.1 阿尔茨海默病：淀粉样蛋白-铁死亡循环
AD表现为大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和Tau蛋白聚集，新研究发现铁死亡可能是AD早期神经退变的关键原因。氧化还原活性铁，特别是通过与Aβ复合物中的Fe3+/Fe2+氧化还原循环，可以促进活性氧（ROS）的产生。这一过程导致氧化应激，加速Aβ聚集，并诱发神经炎症反应。异常的铁平衡加速了Aβ斑块和Tau蛋白的积累，形成了一种特殊的“淀粉样蛋白-铁死亡循环”：铁积累促进Aβ聚集，这些Aβ团块破坏神经元膜，产生大量脂质ROS，最终导致铁死亡。研究还发现，在AD模型的前脑神经元中删除GPX4会表现出神经退变和行为功能障碍。
2.2 帕金森病：多巴胺氧化与黑质铁超载
PD的进展主要归因于大脑黑质中多巴胺能神经元的减少、α-突触核蛋白（α-syn）的异常积累以及持续的神经系统炎症。这些根本的病理变化都源于体内氧化还原平衡被破坏，导致氧化损伤。这种疾病也与体内铁过多和脂质的氧化破坏有关。大脑铁含量高，且多巴胺代谢会产生氧化副产物，因此特别容易受到此类损伤。研究表明，多巴胺能神经元的减少是由铁死亡引起的。
多巴胺能神经元是产生多巴胺的核心工厂，多巴胺是一种不稳定的神经递质，在富含铁的黑质中可能诱发氧化毒性。不稳定的铁会将多巴胺转化为缺电子的多巴胺醌（DAQ）。GPX4在大脑中高表达，一些研究表明它可能是DAQ修饰的潜在靶点。在PD中，下调的System Xc-会减少胱氨酸摄取，导致谷胱甘肽（GSH）减少，这是最早的生化变化之一，直接影响GPX4的活性。如果GPX4的功能被抑制，细胞内的脂质过氧化物就会不受控制地积累，最终破坏细胞膜，启动细胞死亡过程。
2.3 肌萎缩侧索硬化症与亨廷顿病
尽管ALS和HD的症状差异很大，但它们在分子水平上有一个共同问题，即线粒体功能障碍和脂质过氧化。在ALS中，Nrf2无法上调System Xc-，这将导致GSH缺乏。这会使GPX4酶“饥饿”，使其无法中和铁超载引起的脂质过氧化。这一系列反应直接触发了运动神经元的铁死亡。运动神经元对GPX4特别敏感，当GPX4不工作时，会导致神经快速变性。
HD是一种基因遗传的神经系统疾病，会使神经细胞恶化。这种疾病源于相关基因内CAG重复序列异常扩增的遗传缺陷，从而产生有害的突变亨廷顿蛋白（mtHtt）。越来越多的证据表明，HD的进展涉及一个自我强化的病理过程：氧化应激、线粒体功能障碍、铁积累、脂质过氧化和谷胱甘肽（GSH）耗竭相互作用并相互加剧，从而导致进行性的神经元损伤。突变的亨廷顿蛋白会扰乱Nrf2信号通路，导致毒性脂质积累。所有这些都强烈表明，铁死亡是患上这种疾病时脑细胞死亡的主要方式。重要的是，我们细胞中存在一个以Nrf2为中心的防御机制，可以起到保护作用。它有助于清除有毒的mtHtt蛋白，减少有害的脑部炎症，并恢复体内氧化与抗氧化之间的平衡。
3 铁死亡与Nrf2信号通路在NDs中的分子相互作用
3.1 铁死亡的核心机制
铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死和自噬的、受调控的细胞死亡形式，其特征是由铁积累和细胞抗氧化系统失效导致的铁依赖性脂质过氧化。神经细胞由于其特殊的细胞膜组成和能量需求，特别容易发生铁死亡。神经细胞膜上有许多多不饱和脂肪酸（PUFAs），最容易发生脂质过氧化。特异的酶负责将这些脂肪酸装载到膜磷脂上，从而使细胞膜对铁死亡敏感。虽然铁对正常的神经元功能不可或缺，但铁稳态失调会导致其在大脑中积累。体内过量的铁与一些神经退行性疾病的发展有关，例如AD和PD。如果细胞内铁过多，就会发生芬顿反应。这是一个无需酶帮助的催化过程，铁会与过氧化氢反应产生ROS，特别是高活性的羟基自由基。这些自由基会攻击细胞膜上PUFAs分子中的双烯丙基碳原子，然后启动一个称为脂质过氧化的自我维持的链式反应。该反应会产生有毒的脂质氢过氧化物，这些脂质氢过氧化物的不受控积累会破坏细胞膜和线粒体膜的结构，使膜上出现孔洞，离子失衡，最终触发细胞死亡。
3.2 System Xc-和 GPX4：主要防御检查点
细胞通过System Xc-/GSH/GPX4轴正常工作，这是我们中枢神经系统抵抗铁死亡这一严重破坏过程最重要的抗氧化防线。System Xc-是一种位于细胞膜上的氨基酸转运体，由SLC7A11和SLC3A2组成。它以胱氨酸-谷氨酸逆向转运体的方式运作，输入胱氨酸，输出谷氨酸。胱氨酸被带入后，很快会变成半胱氨酸，然后在谷氨酸-半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽合成酶的作用下，半胱氨酸成为制造GSH的关键原料。GSH本身是“提供电子”的重要帮手，专门用于帮助GPX4。GPX4是一种特殊的含硒蛋白，不同于其他类似的酶，它能直接将我们生物膜中复杂的脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇。GPX4的工作效率完全取决于其活性位点上是否有硒代半胱氨酸以及细胞中是否有足够的GSH。在NDs中，过量的细胞外谷氨酸会引起兴奋性毒性，也会竞争性抑制System Xc-，从而耗尽神经元中的GSH，这将降低GPX4的功能，破坏细胞的氧化还原平衡，导致铁依赖性脂质过氧化物积累，最终促进细胞死亡。
3.3 Nrf2信号通路作为铁死亡的负调控因子
细胞的抗氧化防御系统主要由Nrf2调控，它是决定细胞能否存活的总开关。正常情况下，Nrf2会被Keap1困在细胞质中并被持续降解。但Keap1实际上是一个压力传感器。当细胞暴露于氧化应激或带正电荷的化合物（如香料中的活性成分）时，Keap1上特定的半胱氨酸残基会发生改变。此时，Nrf2被释放并可以进入细胞核。关键在于，Nrf2与GPX4的关系直接调控基因表达：GPX4基因的启动子区域具有抗氧化反应元件（AREs）。一旦Nrf2进入细胞核，它会精确地粘附到这些ARE序列上，直接让GPX4开始转录和蛋白质合成。这样，GPX4的水平就提高了，神经元就可以利用它来摧毁那些有毒的脂质过氧化物。同时，Nrf2也会增加SLC7A11的表达，从而吸收更多的胱氨酸来合成谷胱甘肽，为GPX4提供所需的帮手。此外，Nrf2还可以通过增加铁死亡控制器铁蛋白重链1（FTH1）来保护铁，FTH1是细胞内主要的铁储存分子。铁蛋白的主要功能是储存铁，使其能够在无害的情况下溶解。总之，激活Nrf2通路就像建立一个全面的防护罩，一方面直接加强GPX4的防御能力，另一方面维持铁的平衡，从而有效阻止铁死亡过程。
4 来自烹饪香料的Nrf2激活剂
4.1 姜黄素：神经保护的黄金香料
姜黄素是从姜黄根茎中提取的，广泛用作烹饪香料，为食物增色添香。姜黄素是咖喱的核心成分，在传统咖喱食谱中扮演重要角色。除了烹饪作用，它也是研究Nrf2激活和抑制铁死亡时最受科学家关注的天然化合物。其结构中的α，β-不饱和羰基可以作为迈克尔受体，与Keap1蛋白上的Cys151反应。该反应会改变Keap1的构象，从而释放Nrf2，使其进入细胞核并启动一些与抗氧化相关的基因。在许多神经退行性疾病（如PD）的实验模型中，使用姜黄素已被证明可以增加GPX4和血红素加氧酶1（HO-1）等下游抗氧化基因的表达，从而修复GSH的抗氧化系统，降低细胞内的ROS水平。通过维持GPX4的活性，姜黄素可以有效防止神经元细胞膜上脂质过氧化物的积累，保护线粒体的完整性。此外，姜黄素具有很强的铁螯合活性，可以捕获多余的不稳定铁，减少芬顿反应的原料供应，从而通过双重作用机制保护多巴胺能神经元和皮质神经元，防止它们因铁死亡而死亡。
4.2 来自大蒜和洋葱的有机硫化合物
烹饪中常用的葱属蔬菜，尤其是大蒜和洋葱，富含有机硫化合物，如大蒜素、二烯丙基硫醚（DAS）和S-烯丙基半胱氨酸（SAC），这些化合物具有很强的抗铁死亡诱导的NDs作用。与直接的抗氧化剂不同，这些含硫分子主要作为前药，代谢后成为可以激活Nrf2信号通路的亲电物质。当我们切碎或压碎新鲜蒜瓣时，细胞质中的蒜氨酸酶会被激活，然后将蒜氨酸转化为大蒜素。研究发现，大蒜素可以保护我们的神经，防止神经元因缺血或脑损伤而受伤。此外，它还可以改善神经功能，保护脑出血后的脑组织。研究发现，花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）是与ICH相关的铁死亡过程中的关键因素，蒜氨酸可以通过防止ALOX15介导的铁死亡来保护神经。蒜氨酸可以抑制ALOX15的表达，从而控制磷脂过氧化，防止铁死亡。此外，研究发现大蒜素可以减轻早期脑损伤并保护神经系统。它还可以通过减少氧化应激、抑制炎症反应、减轻脑肿胀和血脑屏障损伤来减少细胞死亡。这些效应共同作用有助于改善神经功能缺损。因此，大蒜素可以增强神经元在氧化应激下清除脂质过氧化物的能力。
此外，陈年大蒜提取物是一种大蒜提取物，含有大量水溶性半胱氨酸化合物，具有抗氧化应激和抗炎作用。此外，它可能有助于Nrf2进入细胞核，使下游基因（如谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基GCLM和HO-1）始终保持活性。这种持久的抗氧化反应可以有效减少铁引起的毒性和脂质过氧化，表明经常食用葱属蔬菜中的成分可能是一种饮食策略，可以增强神经元抵抗铁死亡的能力。
4.3 肉桂醛：来自肉桂的亲电卫士
肉桂是从樟科肉桂属植物的树皮中获得的天然香料，广泛用于烹饪调味和传统医药。它含有主要活性成分肉桂醛，具有抗氧化、抗炎和代谢调节作用。肉桂醛是赋予肉桂香气和味道的主要成分。它是一种非常活跃的电子受体，可以直接与Nrf2-Keap1复合物结合。因为它具有活泼的α，β-不饱和羰基，肉桂醛会改变Keap1上的半胱氨酸巯基，阻止Nrf2被降解并使其积累。这将启动强烈的抗氧化反应，从而增加SLC7A11和GPX4的表达。重要的是，最近的证据表明，肉桂醛通过降低酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的水平来发挥其抗铁死亡作用。由于ACSL4负责为细胞膜填充PUFAs（这是铁死亡的主要燃料），抑制它可以减少可用于脂质过氧化的原料。通过同时激活Nrf2防御系统和抑制促氧化酶，肉桂醛可以充分保护神经组织，避免铁死亡。
4.4 辣椒素和胡椒碱：辛辣的卫士
辣椒素是辣椒中的辛辣成分，胡椒碱是黑胡椒中的生物碱，广泛用作烹饪香料以增强风味和食欲，使舌头有刺痛感。它们在调节Nrf2/GPX4轴方面也非常重要。我们通常知道辣椒素是著名的TRPV1受体激动剂，可以降低大脑氧化应激和神经炎症，并有助于预防PD、AD、脑卒中和癫痫等疾病中的神经元死亡。一项新研究发现，辣椒素通过Nrf2具有自身的抗氧化活性。当使用辣椒素治疗受氧化应激攻击的神经元细胞时，它可以增加细胞核中Nrf2的积累，并增加HO-1和GPX4的水平。
类似地，胡椒碱通过多种机制减轻神经功能缺损。在一个神经毒性模型中，胡椒碱被证明可以增加Nrf2和HO-1的表达，从而增强我们身体的整体抗氧化防御系统。此外，胡椒碱还可以减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，增加Nrf2和HO-1的水平，增强整体抗氧化能力，并改善海马脱髓鞘大鼠的记忆功能和髓鞘修复。有趣的是，胡椒碱还可以大大提高姜黄素的吸收和生物利用度，因此如果将这些香料一起食用，可能会产生更好的效果。通过稳定Nrf2并促进抗铁死亡相关基因的转录，这些辛辣成分有助于我们的中枢神经系统维持氧化还原稳态，防止铁依赖性细胞死亡。
5 讨论
本综述展示了一个非常重要的新思路：通过Nrf2/GPX4轴来应对铁死亡，是一种可行且科学的方法，可以帮助我们对抗AD、PD、ALS和HD等NDs。与一般的氧化应激不同，铁死亡是一种独特的、由致命性脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡。我们的分析指出，中枢神经系统特别容易发生铁死亡，因为它们含有大量的PUFAs和高铁流。因此，在AD、PD和ALS等疾病中观察到的GPX4减少并非无关紧要的现象，而是神经细胞膜破裂的核心原因。因此，治疗策略不应局限于简单的自由基清除，而应旨在恢复细胞解毒脂质过氧化物和调节不稳定铁的能力。烹饪香料的一个伟大之处在于，它们不像许多单一疗法那样只关注一个点，而是可以同时发挥多重作用。这些食物成分的“构效关系”非常关键。姜黄素和肉桂醛等化合物具有亲电性的α，β-不饱和羰基，这使它们能够像小钥匙一样共价修饰Keap1蛋白上的半胱氨酸残基。这种分子水平的相互作用相当于“解锁”Nrf2，使其能够进入细胞核并启动诸如System Xc-和GPX4等有益物质的转录。重要的是，这些香料通常具有双重作用。例如，姜黄素不仅是Nrf2的激活剂，还可以直接螯合铁离子，从源头上切断芬顿反应。这种多管齐下的方法比那些只针对单一途径的药物更能应对复杂的疾病状况。
此外，这些香料之间可能存在协同效应，这意味着整体膳食干预可能比单独服用补充剂更能保护大脑。许多植物成分（尤其是姜黄素）的问题是吸收性差，但添加胡椒碱（来自黑胡椒）可以自然地提高吸收率，因为它可以防止代谢分解，并使一起食用的成分更有效。这支持了“食物即药物”的概念，即食用含有姜黄、大蒜、肉桂和胡椒的组合饮食可以形成一个强大的防御系统，对抗神经退行性变。这些香料可以抑制氧化酶并增强抗氧化防御，有助于维持线粒体健康并预防与NDs相关的灾难性脂质过氧化。
总的来说，利用厨房中的香料来调节Nrf2/GPX4通路，是一种伟大且简单的方法，可以帮助我们对抗在AD、PD、ALS和HD等疾病中观察到的由铁死亡引起的神经退行性变。然而，要将这些分子机制转化为有效的日常饮食习惯，我们需要有策略地使用它们，而不是随意食用。为了最大限度地发挥保护大脑的益处，我们的饮食策略应侧重于如何混合香料并长期食用。例如，姜黄素不易被人体吸收是一个大问题，但正如本综述所强调的，将姜黄（姜黄素）和黑胡椒（胡椒碱）一起食用可以使吸收效果特别好。因此，像咖喱这样天然混合了这些香料的传统菜肴，就是脑保护饮食的一个绝佳例子。同样，将大蒜和洋葱作为日常烹饪的基本食材，可以确保我们能够持续获得补充GSH库所需的有机硫化合物。这些习惯使香料不再仅仅是调味品，而是成为一种长期的、低剂量的“保健方案”，可以增强大脑的抗氧化保护层。关键在于理解治疗窗口期。因为严重的NDs会导致不可逆转的神经元损失，即使激活Nrf2也无法恢复，所以这些饮食策略应主要用作预防措施或用于前驱期阶段。它们的价值在于延缓疾病的发作和恶化，而不是作为晚期萎缩的治疗方法。
然而，为了弥合分子机制与饮食实践之间的差距，我们必须考虑烹饪时的实际情况，特别是热稳定性和食物基质效应。首先，烹饪温度对生物活性至关重要。辣椒素等生物碱相对耐热，但大蒜中的含硫化合物对热敏感。大蒜素是Nrf2的激活剂，在高温下会迅速降解。因此，建议在烹饪的最后阶段加入大蒜前将其压碎并静置，以保持其生物活性。相反，对于像姜黄素这样的亲脂性成分，烹饪过程通过“食物基质效应”发挥了很好的作用。将这些香料与油脂类食物（如橄榄油或牛奶）一起食用，不仅可以在加热过程中促进其提取，还可以刺激胆汁分泌并形成胶束，与水剂形式相比，这些过程显著改善了肠道吸收。因此，传统的烹饪方法——例如在油中爆香香料或将其与膳食脂肪搭配——实际上是一种具有科学依据的好方法，可以最大限度地提高这些神经保护剂的稳定性和生物利用度。
尽管前景广阔，但我们仍需解决几个问题来改进这种方法。生物利用度仍然是主要瓶颈。口服姜黄素不易被人体吸收，并且代谢迅速，因此其生物利用度特别低，导致其被排泄而非进入体循环。未来的研究应探索更先进的递送系统，例如纳米制剂或基于脂质的载体，以提高姜黄素和大蒜素等活性成分的稳定性和大脑吸收。此外，剂量标准化也至关重要。尽管流行病学研究表明经常食用有益，但我们仍然缺乏精确的临床指南来解释需要多少“有效剂量”才能在不引起胃肠道不适的情况下抑制铁死亡。除了生物利用度和剂量外，还应特别注意激活Nrf2的安全性。尽管Nrf2因其神经保护特性而被广泛认可，但它常被描述为一把“双刃剑”，因为由基因改变引起的持续激活可以保护癌细胞免受化疗影响并促进肿瘤生长。然而，重要的是，由香料引起的Nrf2激活通常是短暂且可逆的，取决于那些活性成分的代谢，这与癌症中持续且失调的激活完全不同。尽管如此，在考虑高剂量补充时仍需谨慎，特别是在可能患有未确诊或活动性恶性肿瘤的老年个体中。此外，神经退行性疾病患者通常会接触多种药物，使得潜在的草药-药物相互作用成为一个重要的实际问题。例如，大蒜的抗凝血作用，或胡椒碱和姜黄素对代谢酶（如CYP450）的抑制作用都应予以考虑以避免不良反应。最后，必须进行严格的临床试验，测量患者体内特定的铁死亡生物标志物，以确认这些饮食干预是否真的能在临床环境中减缓神经退行性疾病的进展。归根结底，尽管香料不能替代药物治疗，但通过将其融入日常饮食，它可以成为一种安全、经济且多靶点的辅助疗法。通过创造一个能够通过营养抵抗铁死亡的身体环境，我们或许能够延迟神经退行性变的发生，并改善老年人的生活质量。
6 结论
总之，铁死亡是NDs的关键致病环节，主要由铁超载和脂质过氧化驱动。本综述强调了厨房香料——尤其是姜黄素、大蒜素、肉桂醛、辣椒素和胡椒碱——作为强大的多靶点铁死亡抑制剂的治疗潜力。从机制角度来看，这些生物活性化合物可以通过激活经典的Nrf2/GPX4防御轴和隔离不稳定铁来提供神经保护。此外，将姜黄素与胡椒碱结合等饮食策略展示了协同组合如何有效克服生物利用度的障碍。尽管未来的转化研究需要解决递送优化和剂量标准化等问题，但将这些香料融入日常饮食，为增强神经元抵抗神经退行性变的韧性提供了一种有前景、安全且经济的“食物即药物”策略。
