基于 RCT 比较局部可切除食管癌新辅助化疗与新辅助放化疗疗效的荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：A meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for locally resectable esophageal cancer based on RCTs

本文为一项基于随机对照试验的荟萃分析，旨在探讨局部可切除食管癌（包括胃食管结合部癌）的新辅助化疗与新辅助放化疗在总生存期、无进展生存期等关键疗效指标上是否存在差异。结果未发现二者在总体生存获益方面有统计学差异，但新辅助放化疗在提高R0切除率和降低局部复发方面显示出优势，提示临床决策应个体化。

　　

引言

食管癌是全球范围内癌症相关死亡的第七大主要原因，新发病例数位居第十一位。2022年，全球新发食管癌病例超过51万例，死亡病例超过44万例。病理类型主要包括食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。食管癌易于复发，且绝大多数复发发生在局部治疗完成后的2年内。目前，对于局部可切除的食管癌，治疗指南推荐术前放化疗或围手术期化疗。新辅助治疗是指在肿瘤局部确定性治疗前进行的系统性治疗，旨在缩小肿瘤体积、消除微转移、降低疾病分期。新辅助化疗（NCT）与新辅助放化疗（NCRT）都能改善食管癌患者的围手术期生存并降低复发率，但二者孰优孰劣一直存在争议。因此，本研究通过荟萃分析来比较NCT与NCRT在局部可切除食管癌（包括胃食管结合部癌）中的疗效。

方法

本研究遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）声明指南，并已在PROSPERO前瞻性注册。系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov四个数据库从建库至2025年5月的文献。纳入标准依据PICOS原则设定，仅纳入比较NCT与NCRT的随机对照试验（RCT）。主要结局指标是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。采用随机效应模型进行合并分析，并进行留一法敏感性分析和发表偏倚检测。

结果

经过检索和筛选，最终纳入6项RCT，共涉及实验组（NCT组）886例患者和对照组（NCRT组）877例患者。统计分析结果显示，NCT与NCRT在OS（HR = 1.06, 95%CI: 0.85-1.31；p=0.603, I²=59.53%， τ²=0.0411）和PFS（HR = 1.05， 95%CI: 0.79-1.40；p=0.718， I²=76.38%， τ²=0.0892）方面均无统计学显著差异。敏感性分析显示，逐一排除每项研究后结果保持稳定，Begg's检验未检测到发表偏倚。

在次要结局方面，两组在病理完全缓解（pCR）、短期术后死亡率、治疗相关3–5级不良事件、仅远处复发或两种复发类型上均无显著差异。然而，对照组（NCRT）在R0切除率（RR = 0.93, 95% CI: 0.88-0.99； p=0.02）和仅局部复发率（RR = 1.38, 95% CI: 1.07-1.78； p=0.01）方面优于实验组（NCT）。

讨论

本项荟萃分析汇总了六项RCT的数据，评估结果显示，在局部可切除食管癌（包括胃食管结合部癌）患者的围手术期治疗中，现有数据尚未证明NCRT在OS和PFS方面比NCT具有显著的生存优势。然而，接受NCRT的患者显示出更高的R0切除率和更低的局部复发率，这突显了NCRT在局部肿瘤控制方面仍保有重要优势。

NCRT未能显现出比NCT更优的原因可能是多方面的。首先，化疗方案的演变显著改善了局部可切除食管癌的治疗效果。早期研究使用的化疗方案（如含博来霉素的方案）疗效有限，为放疗留下了生存获益空间。而现代标准化疗方案，如含多西他赛的三药联合方案（TPF）以及后续的FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛），其疗效已大幅提升，可能缩小了与联合放疗方案之间的差距。

其次，随着外科技术的不断进步和成熟，局部可切除食管癌的根治性切除率逐渐提高，放疗的获益空间相对缩小。在现代高手术量中心，胸段食管癌根治性切除的R0切除率可达到约94%，微创食管切除术（MIE）的R0切除率甚至可达约97%。相比之下，早期支持NCRT优势的研究（如Stahl的研究）中R0切除率仅约70%，且新辅助治疗与手术的间隔时间更短，这可能影响了手术效果和长期预后。

第三，化疗和放疗各有其治疗优势。OS和PFS受到全身控制和局部控制的双重影响。化疗作为一种全身性治疗，可以消除远处的转移病灶；而放疗主要消除局部病灶，降低局部复发率（这并非主要死因），但无法减少远处转移。因此，在生存获益方面，NCRT并未显示出比NCT更显著的差异。

第四，NCRT中的化疗剂量通常低于NCT，这可能限制了其疗效范围。值得注意的是，2025年Hoeppner等人的RCT首次报告了围手术期FLOT化疗在OS和PFS上优于NCRT，提示FLOT方案本身具有足够疗效。此外，新辅助治疗中添加放疗可能因相关副作用（如器官功能障碍、组织再生受损）而降低治疗依从性并削弱整体疗效。

本研究的优势在于首次仅纳入RCT进行荟萃分析，并得出NCT与NCRT在局部可切除食管癌围手术期治疗中疗效相当的结论。纳入研究质量较高，提供了高质量的证据。留一法敏感性分析显示结果稳定。

然而，本研究也存在一些局限性：由于纳入研究数量有限（仅6项RCT），检验效能受到限制，且无法完全排除发表偏倚的风险；由于可提取数据不足，使用了试验水平的合并数据而非个体患者数据，限制了进行更精细亚组分析的能力；纳入研究在临床和方法学上存在显著的异质性，例如不同的食管癌组织学类型、地理区域、化疗方案、放疗剂量和技术以及手术标准等，这些都可能影响结果的可靠性；作为一项优效性试验的荟萃分析，合并效应量未显示出统计学差异，这仅证明无优效性，而非等效性或非劣效性。

总体而言，研究发现NCRT在OS和PFS方面并未显示出比NCT更明确的优势，但在实现R0切除和降低局部复发方面具有优越性。这表明不应完全摒弃NCRT，而是强调需要支持个体化决策。在某些情况下，例如对于局部高风险ESCC患者，局部肿瘤控制对生存和预后更为关键，可能仍需优先考虑NCRT。在其他情况下，例如对于西方环境中使用FLOT方案进行NCT的EAC患者，单纯化疗可能更为合适。

结论

本研究结果表明，在局部可切除食管癌（包括胃食管结合部癌）的围手术期管理中，现有数据尚未证明NCRT比NCT具有明确的生存优势（缺乏统计学显著性并不意味着等效），尤其是在组织学类型和治疗方案混合的背景下。因此，建议进行个体化决策。