《Frontiers in Neural Circuits》：A concise mathematical description of signal transformations across the hippocampal apical CA3 to CA1 dendritic response
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本研究创新性地采用系统辨识与Volterra级数展开技术，成功推导出海马CA1区顶端与基底树突的输入-输出传递函数，首次以精炼的数学公式量化表征了该关键突触连接中线性与非线性的动态相互作用。研究揭示了CA1树突系统显著的非线性特性及其在信息处理中的主导作用，并发现顶端与基底树突具有显著不同的信号转导规则，为构建高生物真实性的脑网络模型提供了关键的数学基础。
引言
在神经系统中，突触是通信的基本单元。理解信息如何跨越突触界面传递是神经科学最复杂的课题之一，涉及大量影响因素和事件。解决此问题的一种方法是通过整合这些复杂性，推导能够完全捕捉突触传递动态的精炼数学公式。本研究探讨了使用非线性系统辨识的Volterra展开技术，推导海马CA3至CA1节点输入-输出转换函数这类公式的可行性。通过在成年小鼠脑切片中，利用泊松分布的脉冲序列刺激Schaffer侧支，并记录CA1区树突的场兴奋性突触后电位（fEPSP），研究旨在捕捉不同输入模式下突触反应的大小和波形，为构建生物逼真的脑网络模型提供关键信息。
结果
CA1顶端树突的信号转导
研究采用Volterra级数展开（VSE）技术识别CA1顶端树突的操作。对于非线性系统，仅有一阶脉冲响应函数h(i)不足以完全表征系统，需要更高阶项。研究通过截断级数展开（设定系统阶数p=2，系统记忆L=60毫秒），估计了分别捕捉线性和非线性动态的一阶核h(i)和二阶核h(k,m)。
估计得到的CA1顶端树突系统传递函数展现出清晰的动态特性。一阶核h(i)的权重在10–15毫秒达到峰值，随后在接下来的50毫秒内呈指数衰减。二阶核h(k,m)则显示，当过去的脉冲在时间上彼此接近时，对当前响应的非线性影响也达到最大。通过留一法交叉验证，该传递函数在未参与模型构建的动物数据中实现了94.73%的外部预测准确率，表明模型在不同动物和复杂输入模式间具有很好的泛化能力。
关键发现是，在生成树突反应时，顶端树突操作的非线性成分超过了线性成分。通过比较单独使用最优一阶核h(i)（代表线性系统）与联合使用最优一阶核h(i)和二阶核h(k,m)（代表非线性系统）的预测误差，发现使用非线性系统传递函数的误差显著更低（p< 0.001）。这表明非线性成分对于准确重建树突输出是必不可少的。当输入强度超过约0.4（即能诱发次最大反应输入强度的40%）时，非线性成分对输出峰值的贡献占比超过50%。这种非线性特性部分源于激活传入纤维数量的变化，以及不同放电时间模式的差异招募。
此外，二阶核权重矩阵为识别过去输入与当前反应之间任何二阶非线性相互作用提供了手段，揭示了顶端树突中新的时间规则。修剪后的二阶核矩阵显示，近期（约4–40毫秒）快速连续（约2–11毫秒）出现的连续脉冲会抑制（降低负性）当前反应，而间隔较长（约20–59毫秒）的双脉冲则在第二个脉冲传递后约10毫秒开始产生促进效应。第二个脉冲的初始斜率段（约1–10毫秒）基本不受树突非线性成分的影响。这些从传递函数中推导出的生理学规则在记录数据中得到了验证。
CA1基底树突的信号转导
研究同样应用系统辨识程序推导基底树突域的传递函数。对CA1基底树突进行刺激和记录，并使用二阶VSE进行估计。所得模型包含一个急剧上升的一阶核h(i)（反映系统线性动态）和一个h(k,m)矩阵（反映系统二阶非线性）。该传递函数能够重现各种刺激模式下的fEPSP。
留一法交叉验证显示，该基底树突传递函数对所有动物切片数据的平均外部预测准确率达到93.56%。类似地，随着刺激脉冲强度的增加，非线性贡献超过了线性贡献。当仅使用最优线性系统h(i)进行预测时，外部预测误差显著增加，证明了非线性操作对于重建基底树突反应的必要性。
然而，在检查双脉冲预测误差时发现，h(k,m)对某些成对脉冲情况的预测不准确，这表明基底树突可能需要三阶或更高阶的核才能完全表征其动力学特性，这与顶端树突的结果（二阶动态已足够解释）形成了对比。
顶端与基底树突信号转导的比较
对顶端和基底树突域的信号转导进行直接比较发现，二者存在显著差异。尽管二者的一阶核h(i)和主对角线h(k,k)在波形上无显著差异（可能是彼此按比例缩放后的版本），但反映非成对脉冲相互作用的二阶核h(k,m)（当k≠m时）存在显著不同。
具体而言，对于ISI为2–3毫秒的连续刺激脉冲，顶端树突对fEPSP施加的权重更小，从而产生比基底树突更负的fEPSP。相反，对于更广泛的ISI范围（约3–59毫秒），顶端树突施加更大的权重，产生比基底树突负性更小的fEPSP衰减。这些差异在实验中得到了验证。
更重要的是，这两个树突域的传递函数不能互相通用。当输入幅度和尖峰频率增加时，基底和顶端模型输出的差异变得非常明显。量化两个系统对相同输入的响应均方差异表明，差异幅度随着输入幅度和尖峰频率的增加而增加。此外，当使用基底传递函数预测顶端树突对任意输入（尤其是连续脉冲）的输出波形时，外部预测误差显著增加。这确认了两个系统在输入-输出转换规则上存在本质区别。
研究还识别了预测误差的几个来源：首先，CA1树突系统的实际记忆可能长于模型中考虑的60毫秒间隔。其次，数据中的非平稳性（例如反应幅度随时间逐渐变化）影响了核估计的准确性。第三，不同动物间一阶核h(i)的变异性也是一个误差来源。最后，如前所述，基底域可能需要高于二阶的模型来完全表征。
讨论
本研究的主要目标是建立CA3区输入到CA1区树突信号转导的系统性、精炼数学表征。所发展的系统能够以高精度逐毫秒预测树突反应的大小和波形。
虽然模型在不同动物和尖峰模式间具有泛化能力，但最终目标是将传递函数推广到在体环境。本研究中使用的随机尖峰输入模式旨在覆盖大量可能的输入空间，模拟不同神经调节状态下的在体CA3输入多样性，但要确认传递函数能否可靠预测在体输出仍需明确的实验测试。
对于当前模型，通过将基底树突系统的阶数扩展到二阶以上，以及根据实验结果将树突系统记忆延长至60毫秒以上，可以进一步减少预测误差。此外，动物间的生物变异性也是模型误差的一个贡献因素。
研究发现，CA1系统动态偏离线性的程度可以通过h(k,m)与h(i)的比值大小进行量化，比值越大，在更小的输入值下就越早出现偏离。这与树突形态学和表达支持线性和非线性处理的已有证据一致。然而，这些结果与一些认为CA1相对于海马其他分区（如齿状回和CA3区）更具线性的当代论点并不完全相符。
该研究提供了一种全面且不可知论的方法来更完整地描述突触操作。传递函数h(i)和h(k,m)项完全表征了具有给定记忆的二阶顶端系统的行为，为量化突触操作从基线状态到感兴趣状态（如不同遗传背景、药物、性别、年龄及个体间异质性）的变化距离提供了简单而准确的手段。
研究还为CA1基底树突的输入建立了传递函数，并发现其与顶端树突的传递函数明显不同。大多数h(k,m)项在两个区域间存在显著差异。对于相同的输入，各自估计的核执行的操作会产生截然不同的输出。更重要的是，使用基底核预测顶端记录的输出会导致显著更高的预测误差。这些差异源于过去事件对当前反应贡献的不同。此外，基底树突传递函数未能完全预测某些紧密间隔脉冲效应的情况，强烈表明需要三阶或更高阶的核来完全表征该层的反应。
顶端与基底树突在信号处理上的差异可能源于多个因素：顶端树突膜的分支模式更可变，导致其线性动态（h(i)）的个体间变异性更大。此外，两个节点在由多个输入脉冲产生的反应的非线性方面也存在差异，这可能与树突分支上钾通道和钙通道的非均匀分布、以及两个树突层含有不同类型且激活特性和放电模式各异的中间神经元有关。
具有不同树突域的锥体神经元是哺乳动物皮层的一个定义性特征。本研究证明，来自CA3的相同输入在这两个域中经历了不同的计算处理。这一发现为理解锥体神经元架构的适应性优势提供了信息。
最后，本研究结果为构建具有高度生物真实性的海马模型迈出了关键一步。未来的进展需要建立将EPSP序列转换为尖峰模式的传递函数，并将海马回路中各环节的多样化传递函数整合到一个单一的预测模型中，这将是开发生物逼真大脑模型的重要一步。
