《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Hepatic mitochondrial signaling as a systemic hub: inter-organ communication networks in aging and aging-related diseases
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本文系统论述了肝脏线粒体在衰老及相关疾病中作为核心信号枢纽的作用。它整合代谢与炎症应激，通过分泌线粒体因子（FGF21/GDF15）、重编程代谢产物（如琥珀酸、α-酮戊二酸）以及释放线粒体损伤信号（mtROS、ox-mtDNA）进行全身通讯，重塑远端器官功能，为理解器官间交互及开发广谱抗衰老策略提供了新视角。
传统上，衰老被视为各器官功能逐渐独立衰退的总和。然而，新兴观点认为，衰老本质上是一种系统性失调，源于器官间协调通信网络的崩溃。在这一网络中，肝脏凭借其核心代谢地位脱颖而出，成为解读全身信号的关键“翻译器”。本综述聚焦于肝脏线粒体，提出它们不仅是细胞的“动力工厂”，更是一个至关重要的系统性信号枢纽，能够将局部的代谢应激转化为循环信号，远程重塑远端组织功能，从而在衰老及衰老相关疾病中扮演核心角色。
2 UPRmt驱动下的跨组织信号传导
线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是细胞应对线粒体蛋白质稳态失衡的关键防御机制。在衰老过程中，肝脏UPRmt的激活变得迟钝或失调，这削弱了肝脏应对自身压力的能力，更重要的是，损害了其作为信号枢纽的功能。激活的UPRmt会诱导一类被称为“线粒体因子”的分泌信号分子释放入血，实现器官间“喊话”。
其中，成纤维细胞生长因子21（FGF21）和生长分化因子15（GDF15）是研究最为深入的两个线粒体因子。肝脏在氨基酸剥夺等压力下，可通过激活转录因子4（ATF4）等通路显著上调FGF21的表达。短期升高时，FGF21能作用于脂肪组织促进脂解，作用于大脑增强神经保护，带来代谢益处。但长期慢性的FGF21升高常伴随“FGF21抵抗”，其保护作用减弱，甚至在某些癌症中显示出促肿瘤风险。GDF15的表达则由多种应激触发，包括肝脏UPRmt通过IRE1α-XBP1s或eIF2α-ATF4通路上调其产生。GDF15进入循环后，可作用于脑干神经元引起厌食和体重减轻，也能促进白色脂肪向棕色脂肪转化。与FGF21类似，GDF15也是一把“双刃剑”，适度升高可能有益于代谢和延缓衰老，但持续高水平则与多种疾病的严重程度和死亡率相关。
3 代谢重编程中的器官间交互
作为代谢中心，肝脏在衰老或病理状态下会启动代谢重编程，而线粒体是这一过程的核心执行者和信号枢纽。三羧酸（TCA）循环中的关键中间代谢物，如琥珀酸、延胡索酸和α-酮戊二酸（α-KG），超越了其传统代谢角色，成为重要的病理信使。
在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等疾病的缺氧微环境中，琥珀酸会因琥珀酸脱氢酶（SDH）活性受抑制而积累，并通过转运体或外泌体“溢出”到循环中。作为损伤相关分子模式（DAMP），循环琥珀酸通过其受体SUCNR1，在巨噬细胞中诱导促炎表型，在脂肪细胞中抑制瘦素表达，在胰腺β细胞中刺激胰岛素分泌，从而在多器官间放大炎症和胰岛素抵抗，形成病理正反馈。延胡索酸的异常积累则通过抑制α-KG依赖性双加氧酶，破坏低氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定性与表观遗传调控，加剧肝损伤。循环中的延胡索酸还能作为DAMP，通过激活NRF2-KEAP1等通路，在远端组织（如血管）中触发炎症和结构损伤。相反，在肝脏退行性疾病中，α-KG的水平常常下降。α-KG作为TET和JmjC家族去甲基化酶的必需辅因子，其缺乏会导致DNA高甲基化和抑制性组蛋白修饰积累，抑制干细胞功能基因，最终损害组织再生能力并加速衰老。口服补充α-KG已在临床前研究中显示出对抗肌肉衰退等衰老相关疾病的保护潜力。
此外，肝脏产生的酮体（如β-羟基丁酸，β-HB）和乳酸也是重要的代谢信号分子。在衰老相关病理中，肝脏β-HB合成常因过度的mTORC1信号抑制PPARα而减少。补充β-HB或通过生酮饮食提升其水平，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和NLRP3炎性体，发挥抗炎和心肌保护作用。而在肝纤维化等状态下，肝细胞代谢重编程导致乳酸大量产生并释放入血。乳酸作为GPR81的内源性配体，可作用于脂肪组织减少脂解，同时降低肌肉的胰岛素敏感性，参与全身代谢紊乱。
4 mtROS：从局部氧化剂到系统性信号分子
线粒体活性氧（mtROS）曾被视为电子传递链（ETC）“泄漏”的有害副产物。如今其角色被重新定义：它们是在特定生理病理条件下可主动调控的氧化还原信号分子。在衰老肝脏中，mtROS的过量产生不仅导致局部氧化损伤，更会作为系统性信号释放入血，远程影响其他器官。
例如，在药物性肝损伤模型中，mtROS的积累可通过激活cGAS-STING通路，导致干扰素-β（IFN-β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的全身性升高，证实了肝脏来源的mtROS-cGAS-STING轴可作为跨细胞的炎症信号级联。临床研究也发现，肝硬化患者血浆中mtROS水平与肺泡中性粒细胞胞外陷阱（NETs）标志物呈正相关，提示肝脏来源的mtROS可能通过激活血小板-中性粒细胞-肺泡巨噬细胞轴，增加肺部感染易感性。衰老相关的NAD+耗竭和SIRT3活性降低，会导致肝脏抗氧化防御失衡，mtROS持续累积，并通过Sirtuins等通路加速大脑和骨骼肌的功能衰退。
5 mtDNA与免疫系统的相互作用
线粒体DNA（mtDNA）因其无组蛋白包装且紧邻产ROS的ETC，在氧化应激下极易受损，形成氧化mtDNA（ox-mtDNA）。在衰老背景下，肝细胞线粒体自噬缺陷会导致ox-mtDNA持续泄漏到循环中。
这些ox-mtDNA可被远端的肺泡巨噬细胞或肾小管上皮细胞摄取，通过激活cGAS-STING-NF-κB轴，诱导IL-6、CXCL10等产生，引发肺和肾脏的慢性低度炎症，驱动多器官功能衰退。因此，ox-mtDNA充当了衰老相关多器官炎症的“移动火花”。除了ox-mtDNA，在辐射、感染、缺血再灌注等应激下，肝脏mtDNA也会释放到胞质或细胞外，激活cGAS-STING等免疫通路，触发系统性免疫反应。这种mtDNA驱动的慢性炎症，与自身免疫性疾病（如狼疮）、恶性肿瘤及代谢性疾病的发病和进展密切相关。靶向mtDNA释放或cGAS/STING通路，已成为治疗相关疾病的新策略。
6 超越单向作用：双向的器官间交互
肝脏并非孤立地发出信号，它处于一个复杂的双向通讯网络中心，与肠道、骨骼肌和免疫系统持续对话。
在肠-肝轴中，肠道菌群及其代谢产物（如脂多糖、短链脂肪酸）通过门静脉影响肝脏线粒体功能，诱发氧化应激和线粒体损伤信号释放。反之，肝脏线粒体功能障碍导致的胆汁酸合成改变和mtDNA等危险信号释放，也会重塑肠道菌群组成和屏障功能。在肌肉-肝轴中，运动时肌肉释放的鸢尾素等肌因子可改善肝脏胰岛素敏感性和线粒体功能；而肌肉减少症释放的肌肉生长抑制素等分解信号则与肝脂肪变性和线粒体功能障碍相关。同时，肝脏应激产生的FGF21等因子也会反馈调节骨骼肌代谢。在免疫细胞-肝脏交互中，肝脏星状细胞与巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞通过细胞因子和氧化还原信号形成复杂的调节网络，共同塑造肝脏的炎症和纤维化进程，并影响线粒体稳态。
7 靶向肝脏线粒体相关因子的治疗潜力
基于上述机制，靶向肝脏线粒体相关信号为干预衰老及相关疾病提供了新思路。
针对线粒体因子，已有策略致力于恢复组织对其敏感性或直接调控其水平。例如，GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）不仅能刺激FGF21分泌，还能上调脂肪组织中的受体（KLB、FGFR）表达，改善FGF21抵抗。二甲双胍和卤夫酮则可通过激活肝脏eIF2α-ATF4通路显著增加循环GDF15，发挥减重作用。针对代谢产物，开发琥珀酸受体SUCNR1的拮抗剂（如NF-56-EJ40）、补充α-KG、使用酮酯提升β-HB水平、或抑制乳酸脱氢酶（LDH）和单羧酸转运蛋白（MCT）以调节乳酸代谢，均显示出治疗潜力。针对线粒体损伤信号，使用Mito-TEMPO等靶向清除mtROS，或研发cGAS抑制剂（如VENT-03）、STING通路抑制剂、以及NLRP3炎性体抑制剂（如达帕奴利），旨在阻断mtDNA触发的有害炎症级联反应。
8 针对衰老和衰老相关疾病的生物能量学干预
热量限制和规律运动等生物能量学干预被证实可延缓衰老。热量限制模拟物，如二甲双胍、雷帕霉素、白藜芦醇等，能模拟热量限制的关键分子特征，通过激活AMPK、抑制mTORC1、诱导保护性自噬等途径，改善代谢健康并延长寿命。运动模拟物，如GW501516和SLU-PP-332，则通过激活PPARβ/δ或雌激素相关受体（ERR），上调GDF15或增强肝脏线粒体脂肪酸氧化，模拟运动对全身代谢的有益重塑。
9 基于线粒体因子的生物标志物开发
FGF21和GDF15作为肝脏线粒体应激的循环标志物，在多种衰老相关疾病中显示出诊断和预后价值。在代谢性疾病、慢性肾病、脓毒症等状态下，二者水平常与疾病严重程度和不良预后相关。随着检测方法的标准化和机制研究的深入，它们有望成为评估全身性线粒体应激和器官间通讯失调的实用临床工具。
10 PGC-1α靶向治疗
过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）是线粒体生物发生和氧化代谢的关键调控因子。运动训练、PPAR激动剂（如苯扎贝特）或小分子激活剂（如ZLN005）可通过上调PGC-1α表达或增强其活性，促进肝脏线粒体生物发生和功能，改善全身代谢。然而，需注意PGC-1α也能驱动肝糖异生，其过度或不平衡的激活可能恶化血糖控制。
11 结论与未来展望
将肝脏线粒体视为系统性信号枢纽，为理解衰老及相关疾病提供了整合性框架。它们通过释放线粒体因子、代谢物和损伤信号，协调全身器官功能。这一发现不仅揭示了NAFLD、帕金森病、骨质疏松、主动脉夹层等疾病共享的病理机制，也为开发广谱抗衰老干预策略指明了新方向：即通过营养、药物或生活方式干预，重编程肝脏线粒体输出信号，以恢复系统性稳态。
未来的研究需要深入解析肝脏线粒体信号启动的时空逻辑，区分适应性与病理性信号，并充分考量肠道、肌肉、免疫系统对肝脏的反向调控。开发多靶点联合疗法、建立个性化的动态监测体系、以及推动精准医疗，将是实现这一范式临床转化的关键。最终目标是将对肝脏线粒体通讯网络的调控，转化为可延缓衰老、提升生活质量的诊断和治疗新策略。
