《Frontiers in Immunology》：Baseline glucose-to-lymphocyte ratio predicts nivolumab outcomes in advanced non-small cell lung cancer: a multicenter retrospective study
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本研究回顾性分析了837例接受纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，证实基线葡萄糖-淋巴细胞比率(GLR)是一项整合代谢与免疫状态的实用生物标志物。高GLR(≥70.76)可预测更短的总生存期(OS)，其反映了不利于PD-1阻断疗效的代谢紊乱与免疫储备耗竭状态，为患者风险分层提供了新思路。
研究背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)，特别是靶向程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)通路的药物，改变了晚期NSCLC的治疗格局，但仅部分患者能从中获得长期获益。目前，PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)等预测性生物标志物存在局限性。因此，亟需寻找能够反映宿主免疫状态和代谢适应性的简单、经济、可重复的生物标志物。葡萄糖-淋巴细胞比率(GLR)整合了系统性代谢状态与免疫储备，在胃肠道癌和肝癌中已显示出预后价值，但在接受免疫治疗的NSCLC患者中尚未得到系统评估。
研究方法
本研究是一项在土耳其21个肿瘤中心开展的多中心回顾性队列研究，纳入了2015年1月至2025年1月期间接受纳武利尤单抗治疗的晚期或转移性NSCLC患者。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)，定义为从纳武利尤单抗治疗开始到首次记录到疾病进展或任何原因死亡的时间。次要终点为总生存期(OS)，定义为从治疗开始到任何原因死亡的时间。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析确定GLR对死亡风险的最佳预测截断值，并应用至PFS分析以保证一致性。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验进行比较。通过多变量Cox回归模型识别独立的预后预测因素。
研究结果
患者特征：研究共纳入837例患者，其中807例具有完整的GLR数据。中位年龄为64岁，大多数患者为男性(86.6%)且有吸烟史。按GLR分层后，基线人口统计学特征在组间基本平衡，但GLR升高的患者更常患有糖尿病且ECOG体能状态评分更差。
GLR的预测价值：ROC分析确定GLR预测死亡的最佳截断值为≥70.76。该截断值的敏感度为61.3%，特异度为61.2%。
生存分析：整个队列的中位OS为14.0个月，中位PFS为6.9个月。与GLR ≥70.76的患者相比，GLR < 70.76的患者获得了显著更长的OS(中位24.1个月 vs. 9.6个月)和PFS(中位9.7个月 vs. 5.8个月)。此外，探索性四分位数分析显示，随着基线GLR水平的升高，中位OS和PFS呈进行性下降。
多因素回归分析：在多变量Cox回归模型中，较差的ECOG体能状态(2级和3级)是OS和PFS最一致的独立不良预测因子。基线GLR ≥70.76与更差的OS独立相关，但未达到PFS的统计学显著性。而既往胸部放疗与改善的OS和PFS独立相关。性别、组织学亚型和PD-L1表达未保留为独立预测因子。
讨论
本研究首次在大型真实世界队列中证明，基线GLR是接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者OS的独立预测因子。GLR对OS的预测价值强于PFS，这一模式与纳武利尤单抗等PD-1/PD-L1抑制剂的疗效特征一致，即能显著改善OS而对PFS的影响可能有限。这可能与PFS评估受影像学随访时间、免疫治疗独特的应答模式(如假性进展)影响有关，而OS更能反映长期免疫激活带来的累积生存获益。
高GLR与不良预后的关联机制可能反映了肿瘤微环境中免疫代谢稳态的广泛破坏。癌细胞的高糖酵解活性和葡萄糖消耗加剧了营养竞争，并导致乳酸堆积和微环境酸化，从而抑制抗肿瘤免疫反应。高GLR系统性地反映了这种紊乱的代谢-免疫界面状态，即肿瘤驱动的代谢需求超过了宿主的免疫能力，从而限制了PD-1阻断的疗效。从生物学角度看，高GLR体现了高血糖和淋巴细胞减少的共同影响，这两者均与抗肿瘤免疫力受损独立相关。
本研究结果与既往在胃肠道癌和肝癌中关于GLR预后价值的研究一致。与中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)或血小板-淋巴细胞比率(PLR)等主要反映系统性炎症的指标不同，GLR将代谢状态与免疫功能直接整合，提供了对宿主-肿瘤动态更全面的评估。研究另一个值得注意的发现是既往胸部放疗的积极影响，这与放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡、增加抗原释放来增强免疫治疗反应的证据相符。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，回顾性多中心设计可能引入选择偏倚和各中心临床实践的异质性。其次，GLR仅在基线时测量，无法评估治疗过程中的动态变化。第三，缺乏如TMB、T细胞克隆性等分子相关数据，限制了从机制上验证观察到的关联。此外，PD-L1表达和TMB等已确立的生物标志物数据不完整，阻碍了与GLR的直接比较或整合分析。另一个重要限制是缺乏外部验证队列。同时，非肿瘤相关因素(如糖尿病、皮质类固醇使用)可能影响GLR值，而这些信息在数据集中记录不全，无法完全调整。最后，各机构影像评估和随访间隔的差异可能引入了测量噪声，尤其影响PFS评估。
临床意义
GLR经济、可重复且普遍易得，无需特殊检测，可通过常规血液检查反复获取。因此，它可作为一种实用的风险分层工具，识别出需要更密切监测、替代性系统治疗策略或考虑参加新型联合疗法临床试验的高风险患者。GLR的解读应置于现有免疫治疗生物标志物的大背景下。已建立的标志物(如PD-L1、TMB)主要反映肿瘤内在特征，而GLR则在宿主水平捕捉了系统性免疫代谢状态。这种以宿主为中心的视角表明，在肿瘤生物标志物不可用、不确定或与临床观察不一致的情况下，GLR可能提供增量价值。
结论
基线GLR独立预测了接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者的总生存期，其反映了一种不利于PD-1阻断疗效的免疫代谢状态。鉴于其可及性和成本效益，GLR是一项有前景的生物标志物，可在前瞻性研究验证后，对现有预测因子形成补充。
