《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：The emerging role of ubiquitin-proteasome system dysfunction in the pathogenesis of perioperative neurocognitive disorders: a narrative review
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本文是一篇聚焦前沿领域的综述，系统探讨了围术期神经认知障碍（PND）这一严重术后并发症的潜在新机制。文章核心观点是：围术期应激（麻醉与手术创伤）会引发中枢神经系统内泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能障碍，进而通过诱导病理性蛋白沉积、损害突触可塑性、加剧神经炎症和破坏线粒体稳态等多种途径，最终导致认知功能下降。文章不仅深入剖析了这些复杂的分子机制，还展望了以UPS为靶点的潜在生物标志物与干预策略，为深入理解PND提供了新视角，也为开发新的防治方法奠定了理论基础。
引言：围术期神经认知障碍与蛋白稳态失衡
围术期神经认知障碍（PND）是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，严重影响患者预后，并给医疗系统带来沉重负担。其发病机制复杂，目前尚无有效的防治策略。蛋白稳态失衡是导致PND的关键因素之一，而泛素-蛋白酶体系统（UPS）作为细胞内主要的蛋白质质量控制机制，其功能紊乱在PND发生发展中的作用正日益受到关注。
UPS调控网络
UPS是真核细胞中降解错误折叠、损伤或短寿命调节蛋白的核心通路。它通过泛素激活酶（E1）、结合酶（E2）和连接酶（E3）的级联反应，将泛素分子标记到靶蛋白上，再由26S蛋白酶体进行降解。此外，去泛素化酶（DUBs）能反向编辑泛素链，形成动态双向调控网络。UPS功能的精确调控对于维持细胞内蛋白质组的完整性至关重要，尤其在神经系统中，它参与突触可塑性与记忆形成，还能通过20S蛋白酶体以非ATP依赖方式降解内在无序蛋白，防止其异常聚集。
麻醉或手术创伤对UPS的影响
麻醉与手术作为强烈的细胞应激源，能从多个层面干扰UPS功能。常用麻醉药如七氟烷、异氟烷等可直接或间接影响UPS关键蛋白的表达与活性。例如，七氟烷可通过上调E3连接酶MIB2的表达，促进GPX4的泛素化降解，诱导神经元铁死亡；而异氟烷则可能通过降低E3连接酶CHIP的表达导致UPS功能障碍。
手术创伤引发的氧化应激是导致UPS失调的另一重要途径。过量产生的活性氧（ROS）可直接氧化修饰UPS关键组分，或通过破坏Keap1-Nrf2等抗氧化防御通路，形成蛋白酶体功能受损与氧化应激加剧的恶性循环。
此外，手术引发的全身炎症反应可破坏血脑屏障（BBB），使外周炎症因子进入中枢。这些炎性因子可直接干扰蛋白酶体功能，例如干扰素γ（IFN-γ）能改变神经元蛋白酶体亚基的表达模式，损害Aβ的清除效率。同时，术后肠道菌群紊乱产生的代谢物也可能透过受损的血脑屏障，加剧UPS功能障碍与神经炎症。
麻醉和手术还可能损害脑部的类淋巴系统功能。例如，七氟烷暴露会促进水通道蛋白4（AQP4）去极化，从而损害类淋巴清除功能，导致Aβ、tau等异常蛋白在脑内堆积，这些蛋白本身又是诱发UPS功能障碍的关键触发器。
UPS功能障碍在PND中的核心分子机制
UPS功能障碍通过多条核心通路推动PND的进展：
1. 触发病理性蛋白沉积
UPS功能受损后，无法有效清除错误折叠的蛋白，导致tau蛋白过度磷酸化和Aβ沉积等。这些异常聚集的神经毒性蛋白在突触部位积累，直接影响突触效能与可塑性；同时，它们还会进一步破坏线粒体功能，加剧神经元损伤。
2. 导致突触可塑性损伤
UPS在调节突触可塑性和记忆形成中扮演关键角色。衰老和Aβ均可抑制海马等脑区的突触蛋白酶体活性，导致树突棘丢失和记忆损伤。在PND模型中，海马星形胶质细胞葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达下降，导致树突棘密度降低。此外，UPS通过降解特定的突触蛋白（如AMPAR亚基GluA1）来精确调控突触结构与功能，其功能紊乱会导致关键受体过度降解，直接削弱突触传递效率。
3. 加剧神经炎症
UPS功能障碍可直接导致炎症信号通路（如NF-κB通路）异常持续激活，促使TNF-α、IL-1β等炎性因子大量释放。这些因子破坏血脑屏障完整性，进入大脑形成神经炎症微环境。同时，病理性蛋白沉积可作为损伤相关分子模式（DAMPs）持续激活小胶质细胞，使其向促炎的M1表型极化，释放更多炎性因子，并通过补体系统介导突触吞噬。氧化应激的加剧也能激活小胶质细胞中的NLRP3炎症小体，释放IL-1β，进一步抑制蛋白酶体活性，形成自我放大的恶性循环。
4. 引发线粒体损伤
UPS功能障碍可通过多种途径导致线粒体损伤。例如，UPS异常会导致线粒体外膜蛋白TOM40被选择性降解，引起线粒体膜电位下降和mtDNA丢失。其次，UPS功能紊乱会破坏线粒体分裂与融合的动态平衡，影响其应对蛋白质毒性的应激能力。此外，UPS功能障碍加剧的线粒体氧化应激，会因ROS产量增加而导致线粒体功能进一步受损。研究表明，麻醉和手术可上调海马中E3连接酶Parkin的表达，可能通过泛素化修饰线粒体相关蛋白来损害线粒体自噬功能。
探索UPS相关组分作为PND的潜在生物标志物
目前PND诊断主要依赖神经心理学测试，主观性强且耗时。UPS相关组分可能比传统神经损伤标志物更早反映神经细胞内蛋白质失衡的病理过程，是潜在的理想生物标志物。研究发现，在PND模型中，海马内E3连接酶（如MIB2、TNFAIP1）的表达水平发生改变，其底物蛋白（如GPX4、SNAP25）的泛素化水平也随之变化。此外，在阿尔茨海默病（AD）模型和衰老相关认知衰退研究中，观察到海马中泛素化蛋白的异常累积以及蛋白酶体活性的降低。近年来，外周血中可检测的UPS组分（如循环蛋白酶体活性、泛素化蛋白水平）成为研究热点，为开发无创生物标志物提供了可能。
靶向UPS功能障碍治疗PND的潜在干预
鉴于UPS功能障碍在PND中的关键作用，靶向UPS功能调控可能成为防治PND的新策略。右美托咪定可通过增强NLRP3的泛素化降解，抑制术后神经炎症，改善小鼠认知功能。敲低E3连接酶MIB2或抑制TNFAIP1，可分别通过减少GPX4降解或减轻神经元焦亡来缓解认知障碍。他马利辛治疗可通过增强线粒体融合蛋白2（mitofusin 2）的泛素化来促进线粒体自噬，从而改善PND。
在药物开发方面，蛋白酶体激活剂显示出潜力。通过激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）或cGMP依赖性蛋白激酶G（PKG）来增强26S蛋白酶体活性，可促进错误折叠蛋白的降解。磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂罗利普兰和罗氟司特，以及PDE5抑制剂西地那非和他达拉非，分别通过上述通路在AD模型中显示出改善认知的效果。此外，抑制内源性蛋白酶体抑制剂USP14，或调控特定的E3连接酶（如MITOL/MARCH5、FBXL19），也是重要的药物研发方向。
非药物干预同样重要。优化围术期管理可减轻应激对UPS的冲击。术前认知训练和术后早期康复可能通过增强神经元内在抗逆性和突触可塑性，部分代偿UPS功能障碍的影响。通过肠-脑轴调控肠道菌群及其代谢物，或进行饮食限制，也可能通过减轻神经炎症对认知产生积极影响。
局限性与未来方向
目前研究仍存在显著知识空白。UPS参与PND的具体分子机制、与其他病理系统的交互作用尚不明确。现有干预策略多在AD或衰老模型中测试，PND的急性、可逆性特征可能需要不同的治疗窗口和方案。由于缺乏PND患者的临床样本，UPS相关生物标志物的应用可行性尚未得到充分评估。
未来研究应优先关注几个方向：利用多组学技术深入解析麻醉手术应激靶向UPS组分的机制；开发针对PND的、以UPS为靶点的干预策略并进行临床前验证；基于UPS组分的动态变化，在PND患者血液或脑脊液中寻找特异性更高的生物标志物。整合多学科方法，弥合机制洞察与转化应用之间的鸿沟，有望为PND的精准诊疗开辟新道路。
结论
围术期神经认知障碍是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，其发病机制复杂，涉及神经炎症、神经递质失衡、表观遗传修饰和肠-脑轴紊乱等多因素相互作用。本综述系统阐述了UPS功能障碍作为PND发生发展中一种新型且广泛的机制所起到的关键作用。麻醉手术的应激作为始动因素，触发中枢神经系统（尤其是海马）的UPS功能障碍，导致Aβ等错误折叠蛋白积累，进而驱动神经炎症、突触损伤和线粒体功能障碍的恶性循环，最终造成神经元功能异常和认知损害。
尽管UPS相关生物标志物的研究已取得进展，但仍面临中枢与外周测量相关性不足等挑战。在治疗策略上，针对UPS的干预在增强UPS功能、清除蛋白聚集体、抑制神经炎症等多个层面展现出潜力。未来研究需聚焦于通过时空特异性基因操作阐明UPS在不同脑区的动态变化，利用多组学和影像学技术验证高灵敏度生物标志物，并开发能够穿透血脑屏障的靶向药物。针对UPS功能障碍开展深入研究，为理解和治疗PND提供了充满希望的新策略，有望降低这一严重术后并发症的发生率，提升老年手术患者的远期生存质量。
