齿状回中FoxO3a的过表达可以缓解由CUS（特定刺激）引起的类似焦虑和抑郁的行为以及认知障碍

《Behavioral and Brain Functions》：Overexpression of FoxO3a in the dentate gyrus alleviates CUS-induced anxiety- and depression-like behaviors and cognitive impairment

本研究通过AAV-FoxO3a过表达模型，揭示慢性应激下海马齿状回FoxO3a下调通过氧化应激、神经炎症及突触可塑性异常导致焦虑抑郁样行为及认知损伤的机制。

　　

摘要

背景

过度压力会导致损伤和功能障碍，但其潜在机制仍不清楚。作为人类长寿基因，叉头框O3a（FoxO3a）是一种转录因子，可调节多种细胞过程，包括对氧化应激的反应、细胞凋亡和自噬。本研究旨在探讨海马齿状回（DG）中的FoxO3a是否参与了应激大鼠焦虑和抑郁样行为以及认知障碍的形成，并探究其详细机制。

方法

本研究采用了6周慢性不可预测压力（CUS）模型。在压力处理之前，我们注射了一种腺相关病毒（AAV）载体，以在DG中特异性过表达FoxO3a。6周的CUS处理后，进行了一系列行为测试。使用蔗糖偏好测试（SPT）和开放场测试（OFT）评估抑郁样行为；通过强迫游泳测试（FST）和尾部悬挂测试（TST）评估绝望状态；在 elevated plus 迷宫（EPM）和OFT 中测量焦虑样行为。使用Y迷宫测试（Y-maze）、新物体识别测试（NORT）和Morris水迷宫测试（MWM）检测认知功能。测量了活性氧（ROS）的水平以及超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。通过ELISA检测炎症因子的水平。使用硫辛酸染色观察DG的病理损伤。通过Western blot测定FoxO3a、脑源性神经营养因子（BDNF）、突触后密度蛋白95（PSD95）、突触蛋白（SYN）和增殖标志物Ki67的表达水平。

结果

CUS导致多种异常变化，包括焦虑和抑郁样行为、认知障碍、氧化应激、DG中的神经炎症、神经病理学改变以及FoxO3a、BDNF、PSD95、SYN和Ki67的表达下降。所有这些异常变化都通过针对DG的AAV-FoxO3a注射得到了显著缓解。

结论

总之，我们的研究表明，CUS引起的DG中FoxO3a下调会触发氧化应激和炎症反应，抑制细胞增殖，并导致异常的突触可塑性，最终引发焦虑和抑郁样行为及认知障碍。