炎症引起的突触可塑性损伤会加速动脉粥样硬化及相关抑郁疾病的进展：来自生物信息学分析和转录组学的见解

《Cell & Bioscience》：Inflammation-induced impairment of synaptic plasticity accelerates atherosclerosis co-depression disease: insights from bioinformatics analysis and transcriptomics

动脉粥样硬化与抑郁症共病机制及生物标志物研究，通过多组学分析及动物模型验证，发现Shank2、MDGA2、S100B等作为诊断标志物，炎症通路激活与突触可塑性损伤密切相关。

　　

摘要

背景

动脉粥样硬化（AS）是许多心血管和脑血管疾病的病理基础，并且与抑郁症具有高度共病性。这种共病性的机制非常复杂，给有效的临床治疗带来了重大挑战。因此，我们的研究旨在探索与动脉粥样硬化共病抑郁症相关的潜在生物标志物和机制。

方法

我们使用来自GEO数据库的与动脉粥样硬化和抑郁症相关的数据集，对共分化基因进行了差异表达分析、蛋白质-蛋白质相互作用分析、基因本体论（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。通过ROC曲线分析确定了潜在的生物标志物。为了评估模型的有效性，我们建立了伴有抑郁症的动脉粥样硬化动物模型，并进行了一系列评估，包括糖水偏好测试、开放场测试、悬尾测试、脂质谱分析以及主动脉切片的病理检查。此外，还对伴有抑郁症的动脉粥样硬化小鼠进行了脑组织RNA测序分析、高尔基体染色以及与突触功能相关的蛋白质检测。最后，通过体外细胞实验进一步验证了分子靶点和潜在机制。

结果

我们发现了968个与动脉粥样硬化相关的差异表达基因和472个与抑郁症相关的差异表达基因，其中有30个基因同时表现出差异表达。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析显示CCR5、CCR2、NPY和OPRM1与动脉粥样硬化共病抑郁症有很强的相关性，而ROC分析表明Shank2、MDGA2和S100B是动脉粥样硬化与抑郁症的诊断标志物。差异表达基因与趋化因子信号通路、神经活性配体-受体相互作用、细胞因子-细胞因子受体相互作用和味觉转导密切相关。动物研究表明，ApoE^?/?小鼠表现出血脂升高、动脉粥样硬化斑块和抑郁行为。RNA测序显示，在高脂组合饮食（HFB）组中有30个基因差异表达，同时大脑中的炎症通路也被激活。海马体和前额叶皮层的Shank2表达降低，高尔基体染色显示突触可塑性受损。细胞实验表明IL-1β可以诱导Shank2表达的降低。

结论

我们的研究确定了7个候选的动脉粥样硬化共病抑郁症生物标志物，并证实炎症引起的突触可塑性损伤是动脉粥样硬化共病抑郁症的重要机制，为动脉粥样硬化共病抑郁症的诊断和治疗提供了新的见解。