DNA甲基化介导的MEOX1基因沉默通过抑制GLP2R的转录，促进结直肠癌细胞的糖酵解并增强其免疫逃逸能力

《Cell & Bioscience》：DNA methylation-mediated silencing of MEOX1 promotes glycolysis and immune evasion in colorectal cancer cells through inhibition of GLP2R transcription

本研究发现GLP2R在结直肠癌中下调，与不良预后相关。过表达GLP2R通过激活Hippo通路抑制YAP1介导的糖酵解，并增强毒性CD4+T细胞和抗原呈递DC细胞活性，抑制肿瘤生长和转移。MEOX1通过结合GLP2R启动子促进其转录，且DNA高甲基化抑制MEOX1表达，导致CRC进展。

　　

摘要

背景

GLP2R已被确定为结直肠癌（CRC）中下调的基因，并与免疫细胞浸润相关。本文旨在明确GLP2R在CRC中的分子特征，重点研究其与糖酵解和免疫逃逸的关系。

方法

通过慢病毒感染CRC细胞，分析基因干预对体外肿瘤细胞恶性活性的影响。建立了三种动物模型：原位肿瘤模型、实验性肝转移模型以及AOM/DSS诱导的原发性肿瘤模型。采用ChIP-qPCR和双荧光素酶测定法分析MEOX1对GLP2R转录的调控作用。同时利用MeDIP和MSP技术探讨DNA甲基化对MEOX1表达的影响。

结果

GLP2R在CRC中的表达水平降低，这与患者的不良预后相关。GLP2R的过表达可延缓CRC细胞的生长和转移，并增强毒性CD4⁺ T细胞及抗原呈递DC细胞的活性。GLP2R基因敲除会加速小鼠中由AOM/DSS诱导的CRC进展。GLP2R的上调通过激活Hippo信号通路抑制CRC细胞中的YAP1介导的糖酵解过程。阻断Hippo信号通路可逆转GLP2R过表达在体外的抗肿瘤效应。MEOX1通过与GLP2R启动子结合促进其转录，并以GLP2R依赖的方式抑制CRC细胞的生长和转移。CRC组织和细胞中的MEOX1启动子DNA甲基化程度增加，而抑制DNA甲基化可恢复MEOX1的表达。

结论

DNA高甲基化会阻断MEOX1介导的GLP2R转录，进而通过抑制Hippo信号通路激活CRC细胞中的糖酵解，从而导致CRC的生长、转移及免疫逃逸。