一种具有潜在奠基者效应的低表达型SRD5A2单倍型：该单倍型由来自中国南方的5α-还原酶2型缺乏症患者的常见变异组成

本研究探讨SRD5A2基因haplotype在5α-Reductase型2缺乏症中的致病机制及临床表型关联，通过多组学分析发现Hap3: G-A haplotype具有创始人效应，并显著影响酶结构及活性，为DSD遗传咨询提供新依据。

　　

摘要

背景

性发育障碍（DSDs）表现出高度的遗传和表型异质性，基因型与表型之间的关联尚未完全明了。5α-还原酶2型（5α-RD2）缺乏症是一种常见的DSD，其病因是SRD5A2基因的失活。本研究探讨了SRD5A2单倍型在DSD中的作用，重点关注其对应的表型、结构变化以及对酶活性的影响。

方法

本研究招募了216名接受基因分析的DSD患者和2,794名对照组个体。通过对5α-RD2缺乏症患者进行连锁不平衡分析，鉴定出SRD5A2单倍型，并分析了不同队列中的单倍型频率。研究还描述了具有不同SRD5A2单倍型个体的临床表现。通过结构预测来研究单倍型对5α-RD2结构及其与配体相互作用的影响。同时，通过动力学实验验证了不同单倍型对酶活性的实际影响。

结果

研究发现了一种由c.265C > G和c.680G > A组成的SRD5A2单倍型（Hap3: G-A），其在5α-RD2缺乏症患者中的频率为64.71%，在无或具有已知DSD相关基因变异的非5α-RD2缺乏症患者中分别为2.59%和1.22%，而在内部对照组中为1.57%。该单倍型在中国南方人群中较为常见，并表现出显著的人群分化特征，表明可能存在奠基者效应。大多数Hap3: G-A纯合子表现为小阴茎（microphallus），其中近一半患者表现为孤立性小阴茎。从结构上看，Hap3: G-A会导致5α-RD2的溶剂可及表面积增加（10.72 ?2）、氢键重新分布以及与NADPH的关键氢键丢失。从功能上看，动力学实验表明，由Hap3: G-A编码的酶的催化效率介于Hap1: G-G和Hap2: C-A之间。

结论

Hap3: G-A在5α-RD2缺乏症患者中较为普遍，这可能暗示了其奠基者效应。与其他单倍型相比，Hap3: G-A似乎对5α-RD2的结构和相互作用具有综合影响，而不仅仅是其组成变异的简单叠加效应。从功能上看，动力学实验表明Hap3: G-A具有低表达效应。这些发现为理解基因型与表型之间的关联、提供遗传咨询、进行早期干预以及临床管理5α-RD2缺乏症或其他DSD患者提供了宝贵的见解。