Ift46基因缺陷会通过抑制自噬过程来增强Limk2的活性，从而导致肾囊肿的形成

《Cell Communication and Signaling》：Ift46 deficiency causes renal cyst via enhanced Limk2 through lack of autophagy flux

IFT46通过调控自噬和Limk2影响部分上皮-间质转化，揭示其在多囊肾病中囊肿形成的分子机制。

　　

摘要

背景

内鞭毛运输蛋白46（IFT46）是IFT B复合体的核心蛋白，与初级纤毛的信号转导系统相关。尽管IFT46的功能已经得到了广泛的研究，但除了其在纤毛生成中的作用外，对其其他功能的研究还不够充分。最近的研究表明，IFT46除了参与纤毛形成外，还可能调控自噬过程。

方法

为了研究IFT46的生物学功能，我们使用IFT46敲低的小鼠内髓集合管细胞进行了总RNA测序分析。基因本体分析显示IFT46与部分上皮-间充质转化（EMT）过程相关。体外实验表明，IFT46能够调节部分EMT过程、LIM结构域激酶2（Limk2）以及自噬通量。通过共免疫沉淀验证了Limk2与p62/隔离体1之间的直接相互作用，并发现多种影响自噬的药物能够改变Limk2的稳定性。利用体外三维培养系统，阐明了IFT46、自噬和Limk2在肾囊肿形成及EMT进程中的作用。此外，在一种集合管特异性的IFT46缺陷小鼠以及人类常染色体显性多囊肾病中，也验证了IFT46-自噬-Limk2轴的存在。

结果

IFT46调控了小鼠集合管细胞中的自噬过程，而IFT46的缺失反而导致Limk2的翻译水平升高。此外，Limk2的翻译变化受到自噬调控的影响。在表现出多囊肾病表型的IFT46缺陷小鼠中，尽管上皮细胞变化很小，但上调的Limk2促进了间充质特征的发育。进一步的研究表明，自噬的诱导会抑制Limk2的表达，从而提出了“IFT46-自噬-Limk2”轴的概念。

结论

我们的研究发现，IFT46通过调控自噬来控制部分EMT过程，这提示在多囊肾病（PKD）中囊肿的形成可能依赖于Limk2的介导机制。