干扰素-γ诱导蛋白30可防止干扰素-γ受体1的降解，从而维持转移性黑色素瘤中PD-L1和MHC-II的表达水平

免疫检查点抑制剂通过调控PD-L1和MHC-II表达影响黑色素瘤患者疗效，IFI30通过抑制猫抓素L介导的溶酶体降解维持PD-L1和MHC-II水平，并影响IFN-γ信号通路，高IFI30水平患者预后更优且免疫细胞浸润更显著。

　　

摘要

背景

针对程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法已成功改善了转移性黑色素瘤（MM）患者的预后。肿瘤细胞中的PD-L1和主要组织相容性复合体II类（MHC-II）水平在调节ICI反应中起着关键作用；然而，控制PD-L1和MHC-II表达水平的调控机制尚未完全阐明。

方法

我们使用了来自MM患者的组织样本的靶向mRNA测序数据（n = 25）。公开可用的RNA-Seq数据集[TCGA-SKCM（n = 383）、PMID31792460（n = 121）、PRJEB23709（n = 73）]以及蛋白质组数据集[PXD006003（n = 63）]进行了生物信息学分析。在MM细胞系上进行了功能测定，并对MM患者的肿瘤样本进行了多重免疫荧光检测，以验证计算机模拟的结果。

结果

研究发现，干扰素γ（IFN-γ）诱导因子30（IFI30）在两个方面发挥作用：一方面，它通过抑制组织蛋白酶L（CTSL）来防止PD-L1和MHC-II在溶酶体中的降解；另一方面，它调节IFN-γ信号通路。具体来说，在MM细胞系中，IFI30能够上调PD-L1、MHC-II和CTSL的水平。在IFI30被敲低的情况下，PD-L1和MHC-II的基线和IFN-γ刺激后的蛋白质/ mRNA水平显著下降，而CTSL水平则上升。阻断溶酶体的酸化过程可以防止IFI30敲低情况下PD-L1的降解。相反，CTSL敲低显著提高了IFI30、PD-L1和MHC-II的水平。IFI30敲低还降低了血浆膜上IFN-γ受体1（IFNGR1）的水平，阻断了IFN-γ信号通路的下游传导，并降低了PD-L1和MHC-II的mRNA/蛋白质水平。MM细胞中IFNGR1的敲低表现与IFI30敲低时的表型相似。从临床角度来看，在三个独立的数据集（PMID31792460、PRJEB23709和PXD006003）中，肿瘤组织样本中IFI30水平较高的MM患者表现出更好的无进展生存率和对ICIs更好的反应。肿瘤组织样本中IFI30水平较高与M1巨噬细胞、CD8⁺和CD4⁺ T细胞的浸润增加相关。

结论

IFI30在IFN-γ刺激期间对CTSL产生负调控作用，从而调节IFNGR1、PD-L1和MHC-II的水平。IFI30的水平可能是影响MM患者ICI反应的关键调控因子。

背景

针对程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法已成功改善了转移性黑色素瘤（MM）患者的预后。肿瘤细胞中的PD-L1和主要组织相容性复合体II类（MHC-II）水平在调节ICI反应中起着关键作用；然而，控制PD-L1和MHC-II表达水平的调控机制尚未完全阐明。

方法

我们使用了来自MM患者的组织样本的靶向mRNA测序数据（n = 25）。公开可用的RNA-Seq数据集[TCGA-SKCM（n = 383）、PMID31792460（n = 121）、PRJEB23709（n = 73）]以及蛋白质组数据集[PXD006003（n = 63]进行了生物信息学分析。在MM细胞系上进行了功能测定，并对MM患者的肿瘤样本进行了多重免疫荧光检测，以验证计算机模拟的结果。

结果

研究发现，干扰素γ（IFN-γ）诱导因子30（IFI30）在两个方面发挥作用：一方面，它通过抑制组织蛋白酶L（CTSL）来防止PD-L1和MHC-II在溶酶体中的降解；另一方面，它调节IFN-γ信号通路。具体来说，在MM细胞系中，IFI30能够上调PD-L1、MHC-II和CTSL的水平。在IFI30被敲低的情况下，PD-L1和MHC-II的基线和IFN-γ刺激后的蛋白质/ mRNA水平显著下降，而CTSL水平上升。阻断溶酶体的酸化过程可以防止IFI30敲低情况下PD-L1的降解。相反，CTSL敲低显著提高了IFI30、PD-L1和MHC-II的水平。IFI30敲低还降低了血浆膜上IFN-γ受体1（IFNGR1）的水平，阻断了IFN-γ信号通路的下游传导，并降低了PD-L1和MHC-II的mRNA/蛋白质水平。MM细胞中IFNGR1的敲低表现与IFI30敲低时的表型相似。从临床角度来看，在三个独立的数据集（PMID31792460、PRJEB23709和PXD006003）中，肿瘤组织样本中IFI30水平较高的MM患者表现出更好的无进展生存率和对ICIs更好的反应。肿瘤组织样本中IFI30水平较高与M1巨噬细胞、CD8⁺和CD4⁺ T细胞的浸润增加相关。

结论

IFI30在IFN-γ刺激期间对CTSL产生负调控作用，从而调节IFNGR1、PD-L1和MHC-II的水平。IFI30的水平可能是影响MM患者ICI反应的关键调控因子。