BCMA-CD19装甲复合CAR T细胞在系统性红斑狼疮中的应用：一项1期临床试验的延长随访研究

《Journal of Hematology & Oncology》：BCMA-CD19 armored compound CAR T cells in systemic lupus erythematosus: extended follow-up of a phase 1 clinical trial

CAR T细胞疗法通过靶向BCMA和CD19双特异性增强系统性红斑狼疮治疗效果，12例患者中10人达严格缓解，9人肾脏活检显示免疫复合物沉积清除，长期随访显示近6年sCR，且治疗后生育成功。

　　

摘要

CD19 CAR T细胞在治疗系统性红斑狼疮（SLE）方面显示出潜力，然而，疾病复发时患者体内持续存在高水平的自身抗体，这些抗体是CD19阴性长寿命浆细胞（LLPCs）的特征。另一种方法是ICG318，这是一种双靶点的BCMA–CD19武装CAR T细胞疗法，它可以同时靶向B细胞和驱动SLE的浆细胞/LLPCs，从而可能改善治疗结果。本文报告了12名难治性SLE患者的情况，其中10人患有狼疮性肾炎（LN），他们接受了ICG318 CAR T细胞治疗，结果12人中有10人达到了严格意义上的完全缓解（sCR），即无需药物治疗的DORIS CR和完全的肾脏反应（CRR）。12人中有11人实现了无需药物治疗的血清学缓解。9名患者接受了重复肾活检，结果显示免疫复合物沉积物清除，慢性肾小球损伤得到缓解，组织学改善显著。安全性方面表现良好，没有出现严重的细胞因子释放综合征或神经毒性。值得注意的是，治疗后患者成功自然妊娠并产下了健康的足月婴儿，这为未来研究生育结局提供了依据。接近6年的sCR表明CAR T细胞疗法在体液性自身免疫性疾病中可能产生长期持久的疗效。

致编辑：

系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）是由CD19阳性B细胞和BCMA阳性浆细胞（包括长寿命浆细胞LLPCs）产生的致病性自身抗体驱动的。虽然针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法显示出重置免疫系统的潜力，但由抗原阴性或无法清除的LLPCs引起的疾病复发仍然是一个重大挑战[1, 2]。在接受CD19 CAR T细胞治疗后复发的自身免疫性疾病患者，通过后续针对浆细胞的疗法得到了有效控制，这表明更广泛地靶向体液免疫细胞可能会改善治疗结果[3, 4]。本文介绍了一项由研究者发起的1期试验的长期结果，该试验评估了ICG318[5]，这是一种双靶点的BCMA–CD19武装CAR（cCAR）T细胞疗法，旨在全面消除自身免疫的细胞来源。

我们连续招募了12名难治性SLE患者，其中10人经活检确诊为狼疮性肾炎（LN），2人同时患有弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。根据方案要求（补充表（s）表1，s图1），这些患者接受了3×10^6个CAR T细胞/kg的注射，注射前先进行了环磷酰胺（DLBCL患者还需加用氟达拉滨）诱导的淋巴细胞耗竭。中位随访时间为30个月（范围19–67个月）。为了确保评估SLE治疗效果的队列具有同质性，两名同时患有DLBCL的患者的数据被单独分析，其原始数据见补充附录。由于无法进行长期随访，P11被排除在分析之外。

12名患者中有10人实现了严格意义上的SLE完全缓解（sCR），即无需药物治疗的DORIS缓解，同时血清学指标恢复正常，肾脏反应也完全恢复（CRR）。12人中有11人实现了无需药物治疗的血清学缓解。P13在极低剂量的类固醇和免疫抑制剂作用下实现了疾病活动度最低（LLDAS）。值得注意的是，sCR状态已持续近6年。平均SLEDAI-2 K评分从基线的9.5降至最后一次随访时的0.5（表1）。观察到一系列致病性自身抗体（包括抗dsDNA、抗Sm、抗核小体和抗SSA/Ro抗体）被迅速且持续地清除（图1）。补体水平（C3和C4）在基线时被消耗，但在整个随访期间除P8（C3水平较低）、P12（C4水平较低）以及P13（血清学复发）外均恢复正常。在持续血清学缓解的情况下，P8和P12的补体水平较低可能是暂时的。

10名狼疮性肾炎患者的肾脏结果显示疾病有显著的组织学改善（s图6–14）。9名患者的肾小球滤过率（eGFR）稳定，蛋白尿也得到缓解。为了验证组织层面的疗效，9名患者在治疗后约1年接受了重复肾活检。组织病理学评估显示肾小球损伤明显改善，表现为细胞新月体消失、系膜和内皮细胞增生减少，基底膜“棘突”减弱。免疫荧光分析证实血清学缓解导致肾脏中的免疫复合物沉积物（IgG、IgM、IgA、C3、C1q）清除。P6实现了血清学清除，但由于不可逆的慢性肾损伤仍存在持续性蛋白尿，这突显了区分活动性疾病和慢性后遗症的重要性（见补充材料）。

ICG318的长期安全性表现优异。没有出现3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（s表4）。尽管同时靶向B细胞和浆细胞，患者的免疫球蛋白水平在4–6个月内恢复正常，重新接种疫苗后也显示免疫反应得以保持（s图2，s图17）。值得注意的是，一名患者（P9）在输注后分别于15个月和36个月成功自然妊娠并产下了健康的足月婴儿。据我们所知，这是首例在接受双靶点CAR T细胞治疗后成功妊娠的报道，为未来研究生育结局提供了依据。总之，ICG318疗法在难治性SLE/LN患者中诱导了持久的、无需药物治疗的缓解，并实现了肾脏组织的改善。值得注意的是，这是首例sCR持续近6年的病例，表明CAR T细胞疗法在体液性自身免疫性疾病中可能产生长期持久的疗效。在接受CD19 CAR T细胞治疗后复发的自身免疫性疾病中，自身抗体水平持续升高，这些抗体主要由LLPCs产生。通过同时靶向新抗体的B细胞来源和持续存在的抗体的LLPC来源，ICG318实现了更深入的免疫重置[3, 6,7,8,9。这些发现支持在更大规模的随机试验中进一步进行研究。

表1 患者的SLEDAI-2 K评分和缓解状态

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图1

自身抗体和补体水平的纵向监测。（A–I）从疾病第1天到第33个月的自身抗体（包括抗组蛋白抗体、抗核抗体（ANA）、抗U1-snRNP抗体、抗核小体抗体、抗dsDNA抗体、抗核小体P抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗Sm抗体和抗SSA/Ro60抗体）的连续测量结果。虚线表示正常参考范围。（J–K）同一时期补体成分C3和C4的连续检测结果，除P8、P12和P13外均显示出快速正常化和持续稳定

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