骨形态发生蛋白受体2（Bone Morphogenetic Protein Receptor 2，BMPR2）的信号传导通过调节TAK1剪接变异体来介导线粒体中的钙离子（Ca2+）转运

BMPR2抑制通过TAK1-d变体调控MCU介导的线粒体钙离子转运，影响细胞存活与生物能代谢，其效应因细胞类型（白血病细胞显著凋亡，肺癌和神经元细胞主要增强生物能）而异。

　　

摘要

背景

骨形态发生蛋白（BMPs）是一类高度保守的多功能信号蛋白，在整个胚胎发育过程中具有多种生物学效应。在包括癌症和阿尔茨海默病在内的许多疾病中，BMPs的表达出现异常。最近的研究表明，BMP信号通路会负调节线粒体的生物能量代谢。然而，BMP信号通路调控生物能量代谢和细胞存活的具体机制尚未明确。

方法

我们利用BMP 2型受体（BMPR2）抑制剂（JL189）、BMPR2激酶结构域敲除突变体、BMPR2 siRNA以及秀丽隐杆线虫（C. elegans）中的BMP功能丧失突变体来抑制BMP信号通路（称为BMPR2i）。通过测量三羧酸循环中间体的变化（使用质谱仪）、线粒体呼吸作用（Agilent Seahorse检测）以及线粒体质量（使用MitoTracker Green/TFAM检测），研究了BMPR2i对线粒体生物能量代谢的影响。荧光线粒体Ca²⁺传感器Rhod-2AM和LAR-GECO分别用于检测细胞培养和秀丽隐杆线虫中的线粒体Ca²⁺水平变化。我们还利用线粒体单向转运蛋白（MCU）的敲除和siRNA突变体来探究BMPR2i调控线粒体Ca²⁺摄取的机制。我们比较了BMPR2i在不同细胞类型（非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系、白血病细胞、乳腺癌细胞和HT-22小鼠海马细胞）中的效应，以评估其生物学反应是否因细胞类型而异。

结果

BMPR2i增加了所有细胞系及秀丽隐杆线虫中的线粒体Ca²⁺（mtCa²⁺）水平，这表明其对Ca²⁺转运的调控作用在多种细胞类型中是保守的。BMPR2i诱导的mtCa²⁺水平升高依赖于MCU，进而影响线粒体生物能量代谢和细胞存活。此外，我们的数据表明，BMPR2对mtCa²⁺转运的调控是通过TAK1-d剪接变体来实现的。在白血病细胞中，BMPR2i诱导了显著的细胞死亡，而这种效应可被MCU敲除所减弱。在NSCLC细胞和HT-22细胞中，BMPR2i增强了线粒体生物能量代谢，但仅引起了轻微的细胞死亡。

结论

这些研究表明，BMPR2信号通路通过调控TAK1-d剪接变体来介导线粒体Ca²⁺的转运，而这一过程依赖于MCU。我们的研究提示，BMPR2信号通路利用mtCa²⁺转运来调控线粒体生物能量代谢和/或细胞存活。这些研究为理解异常BMPR2信号通路的致病机制提供了新的见解，并表明其生物学效应可能因细胞类型而异。