与细胞外囊泡相关的PD-L1会诱导CD4+ T细胞功能障碍，并在败血症中促进免疫抑制

外泌体携带PD-L1通过调控CD4+T细胞功能影响脓毒症免疫抑制及预后。

　　

摘要

背景

T淋巴细胞上PD-1的上调是导致败血症诱导的免疫抑制的关键机制之一。尽管已知抗原呈递细胞上的PD-L1是T淋巴细胞上PD-1的配体，但尚不清楚细胞外囊泡中的PD-L1是否也具有同样的配体作用。

方法

通过超速离心法分离血浆中的细胞外囊泡（EVs）。我们评估了EVs中PD-L1水平与败血症患者免疫功能和预后的关系。此外，我们还观察了EVs中的PD-L1对共培养的CD4⁺ T细胞在体外增殖和免疫功能的影响。进一步通过在小鼠模型中敲低PD-L1来验证EVs中PD-L1的作用。

结果

与健康志愿者相比，败血症患者的外周循环EV水平显著升高。这些EVs中的PD-L1蛋白含量在败血症患者中明显增加，尤其是在那些具有不良预后特征和严重免疫抑制的患者中。LPS刺激的单核细胞分泌的EVs比单独的单核细胞含有更多的PD-L1。将CD4⁺ T细胞与败血症来源的EVs共培养后，CD69、IFN-γ的表达和细胞活力显著降低，而IL-4和TGF-β的水平则升高。这伴随着PD-1表达的增加以及Tregs/CD4⁺ T细胞比例的上升。相反，通过抑制EV的产生或在EVs中敲除PD-L1可以部分逆转这一效应。与LPS处理的EVs相比，敲除PD-L1的LPS处理EVs能够缓解CLP小鼠的免疫抑制状态。

结论

循环EVs中PD-L1水平的升高与败血症患者的不良预后和免疫抑制密切相关。EVs中的PD-L1能够结合CD4⁺ T细胞，导致其功能障碍，可能是败血症中免疫抑制的关键机制之一。

图形摘要