RT–ICI疗法能够激活远端免疫代谢轴，从而影响全身巨噬细胞的极化方向，并增强局部T细胞的免疫功能

结直肠癌肝转移患者接受高剂量放疗联合抗PD-1免疫检查点抑制剂后，通过单细胞RNA测序和空间转录组学发现，放疗诱导肿瘤细胞APOA2+代谢重编程并促进HDL升高，激活系统性的CETP+ M2型巨噬细胞，同时诱导具有高细胞毒性的GZMB+效应T细胞和新型炎症-毒性T细胞（IT_T），通过增强MHC-TCR相互作用形成原位疫苗效应。该研究揭示了放疗与免疫治疗的协同机制，为冷肿瘤免疫治疗设计提供新思路。

　　

摘要

由于肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制作用，结直肠癌（CRC）的肝转移灶仍然对免疫疗法具有抗性。在这项前瞻性临床研究中，我们招募了18名患有微卫星稳定的CRC肝转移灶的患者，他们首先接受高剂量放疗（RT），随后使用抗PD-1免疫检查点抑制剂（RT-ICI）进行治疗。通过对单细胞RNA测序、空间转录组学和外周免疫谱型的综合分析，我们发现RT-ICI疗法能够重新编程肿瘤内部和免疫系统。放疗诱导了一种APOA2?肿瘤细胞状态的出现，这种细胞状态的特点是脂质代谢活性增强以及循环HDL水平短暂升高。这种代谢重编程进一步促进了CETP? M2样巨噬细胞的系统激活，这类巨噬细胞具有较高的LXR/RXR转录活性，并且富含免疫抑制基因和脂质处理基因。尽管CETP?巨噬细胞数量增加，但它们主要聚集在未接受放疗的肿瘤区域，这表明其免疫代谢效应是由HDL介导的信号传导驱动的。同时，联合疗法还增强了GZMB?效应T细胞的数量，并诱导了一种新型的炎症毒性T细胞（IT_T），这种细胞具有较高的细胞毒性，并与CXCL10?巨噬细胞在空间上共定位。配体-受体分析和伪时间建模表明，经过放疗的肿瘤细胞通过增强MHC-TCR相互作用并促进T细胞向未耗尽的细胞毒性谱系分化，起到了“原位疫苗”的作用。综上所述，这些发现揭示了RT-ICI疗法通过调节全身脂质代谢和巨噬细胞极化来增强局部抗肿瘤免疫的双重机制，为设计针对免疫学上“冷”肿瘤的联合免疫疗法提供了思路。